【正文】 ， UV和滴定法的比較）n 破壞性試驗 酸 堿 UV 加熱 (jiā r232。第二 (d236。nɡ ɡū)：n 有無多晶型（ DTA或 DSC法）n （比表面積）n 紅外分析 /X線衍射n 粒度分布n 堆密度n 顯微形態(tài)n 晶態(tài)n 溶解度（在 25176。 232。第十八 頁 ，共九十 頁 。ib249。r)部分：處方前研究Step 7 – 參比制劑的檢測生物等效性參數(shù)的評估 評估 FDA CDER主頁上列出的參比制劑生物等效性的參數(shù) 。第二 (d236。 d249。j236。njiū)Step 7 參比制劑的檢測注射劑基本觀察物理參數(shù)評估：n 性狀和澄明度n 包裝量 (小包裝，中等 (zhōngděng)包裝和大包裝 )n 容器 – 蓋封系統(tǒng)（玻璃， HDPE， HDPP，塑料） 第十六 頁 ，共九十 頁 。n)，粒度和晶型，溶出等第十五 頁 ，共九十 頁 。第二部分 (b249。 fen)：處方前研究Step 7 參比制劑的檢測膠囊基本觀察應(yīng)該對參比制劑的物理參數(shù)進(jìn)行評估：n 膠囊的種類 (zhǒngl232。第十三 頁 ，共九十 頁 。j236。第二部分：處方前研究 (y225。第十一 頁 ，共九十 頁 。njiū)Step 6 參比制劑的采購 在仿制藥將要注冊的國家和地區(qū) (d236。)原料藥樣品第十 頁 ，共九十 頁 。)文獻(xiàn)資料所建立的方法。第九 頁 ，共九十 頁 。第二部分：處方 (chǔfāng)前研究Step 4 采購原料藥樣品 至少從兩家供應(yīng)商購買原料藥，為處方前研究以及 (yǐj237。r)部分：處方前研究Step 3 評估原料藥評估 (p237。第二 (d236。)及資料潛在的供應(yīng)商清單? 索要樣品，檢驗報告及檢驗標(biāo)準(zhǔn)? 查詢有無 DMF? 至少對兩個供應(yīng)商進(jìn)行全面的評估。 fen)：處方前研究Step 2 查尋原料藥查尋可靠的原料藥供應(yīng)商，如： ACIC 加拿大 ALLChem UK Ranbaxy 印度 Esteves， Moehs， Uquifa 西班牙 Biopharma， ， Midy 意大利 Chemcaps， ’s， Tricon 印度 Federa 布魯塞爾 Hisun 浙江海正 詳細(xì)審核供應(yīng)商目錄 (m249。第六 頁 ，共九十 頁 。w232。 232。)原料藥樣品n Step 6 參比制劑的采購n Step 7 參比制劑的檢測n Step 8 大包裝原料藥的檢測 （主要涉及文獻(xiàn)、原料、參比制劑 ）第五 頁 ，共九十 頁 。)產(chǎn)品戰(zhàn)略風(fēng)險戰(zhàn)略第四 頁 ，共九十 頁 。nl252。第一部分 (b249。nzh232。主要 (zhǔy224。x237。)的仿制藥研發(fā) 黎莉 2024年 6月第一 頁 ，共九十 頁 。 如何進(jìn)行在國外注冊 (zh249。c232。國外仿制藥的審批 (shěnpī)要求 與原研藥含有相同的活性成分 (非活性成分可改變 ) n 劑型 (j236。ng)相同、規(guī)格相同、用法相同n 具有相同的適應(yīng)癥 n 具有生物等效性（生物利用度提高等表述是不允許的，否則要重新確定劑量，要做臨床試驗并按 NDA申報 ） n 批間質(zhì)量穩(wěn)定 n 在 cGMP標(biāo)準(zhǔn)下生產(chǎn)n 穩(wěn)定性符合要求（ 3批， 6個月）第二 頁 ，共九十 頁 。o)內(nèi)容第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略第二部分：處方前研究第三部分：處方研究第四部分：工藝優(yōu)化和注冊第五部分：工藝驗證 (y224。ng)第六部分：批準(zhǔn)前的 cGMP審計第三 頁 ，共九十 頁 。 fen)：發(fā)展戰(zhàn)略研發(fā)戰(zhàn)略 (zh224。232。第二部分：處方 (chǔfāng)前研究n Step 1 文獻(xiàn)檢索n Step 2 查尋原料藥n Step 3 評估原料藥n Step 4 采購原料藥樣品n Step 5 檢測 (jiǎn c232。第二 (d236。r)部分：處方前研究Step 1 文獻(xiàn)檢索專利評估 橙皮書 (orange book guide)， FDA CDER， Website及專利顧問(g249。n)市場調(diào)查 IMS 年度報告文獻(xiàn)檢索 USP （ PF）， Pharm. Eur.， BP， PDR ， Martindale，Merck Index， Florey， Vidal在線檢索電子資料庫（關(guān)于合成過程，檢測方法，溶出，雜質(zhì)，藥物動力學(xué)和藥效學(xué)的文章及出版物） FDA CDER生物等效性研究參數(shù)的評估，溶出方法等。第二部分 (b249。l249。第七 頁 ，共九十 頁 。 232。nɡ ɡū)至少 23家的原料藥供應(yīng)商：n 是否符合藥典要求n 雜質(zhì)及穩(wěn)定性n 有無多晶型n 物理性質(zhì)，如：堆密度，顆粒度，熱穩(wěn)定性等n 無專利侵犯的聲明n QA對潛在原料藥供應(yīng)商的批準(zhǔn)n TSE（海綿狀腦?。?/BSE（牛海綿狀腦病）：動物來源的原料藥出具無瘋牛病或口蹄疫的證明n 植物來源的要提供非瀕危物種證明第八 頁 ，共九十 頁 。)所有的檢測項目提供足夠的樣品。n 藥典標(biāo)準(zhǔn)n 藥典論壇的討論標(biāo)準(zhǔn)n 內(nèi)部檢測方法（由生產(chǎn)商提供）n 供應(yīng)商檢測方法及標(biāo)準(zhǔn)n 根據(jù)公開發(fā)表的科學(xué) (kēxu233。第二部分：處方前研究Step 5 檢測 (jiǎn c232。第二部分：處方前研究 (y225。qū)，至少要購買 3個不同批號。第二部分：處方 (chǔfāng)前研究Step 7 參比制劑的檢測片劑基本觀察 應(yīng)該 (yīnggāi)對參比制劑的物理參數(shù)進(jìn)行評估：n 藥片的形狀n 藥片的顏色 – 不同規(guī)格不同顏色n 藥片上的字母及刻痕（會影響溶出）n 包裝量 (小包裝，中等包裝和大包裝 )n 容器 – 蓋封系統(tǒng)（玻璃， HDPE， LDPE，塑料，鋁塑包裝） n 棉球和干燥劑第十二 頁 ，共九十 頁 。njiū)Step 7 參比制劑的檢測片劑參比制劑 (zh236。)的檢測n 物理檢測 平均片重，片子直徑，厚度，硬度， LOD，脆碎度，崩解， 溶出n Reverse Engineering ：推測主要輔料種類及比例 。第二部分 (b249。i)（明膠膠囊或 HPMC膠囊）n 膠囊的顏色 – 不同規(guī)格用不同的顏色n 膠囊上的字母及符號n 包裝量 (小包裝 , 中等包裝和大包裝 )n 容器 – 蓋封系統(tǒng)（玻璃，塑料，或鋁塑包裝）第十四 頁 ，共九十 頁 。 fen)：處方前研究Step 7 參比制劑的檢測膠囊2. 參比制劑的檢測 平均裝量，含量，有關(guān)物質(zhì)，內(nèi)容物水分(shuǐf232。第二部分：處方前研究 (y225。第二部分：處方前研究Step 7 參比制劑 (zh236。)的檢測注射劑參比制劑的檢測n SGn pH值n 粘度n 重量、體積，確定有無 Overfilln 抑菌劑n 不溶性微粒（懸浮顆粒）n 粒度 (l236。)分布（混懸液和無菌粉）n 堆密度（無菌粉）n 水分（凍干制劑）n 含氧量測定（是否充氮或真空或空氣）第十七 頁 ，共九十 頁 。 232。 溶出曲線 使用 USP或 BP方法和 FDA方法或內(nèi)部 (n232。)的檢測方法對 12片（或膠囊）參比制劑進(jìn)行溶出試驗， 并繪制溶出曲線。第二 (d236。r)部分：處方前研究Step 8 大包裝原料藥的檢測對第一批原料樣品的檢查： 物理性質(zhì)的評估 (p237。C， 不同的 pH值下）第十九 頁 ，共九十 頁 。 232。) 濕度 氧化 （重金屬）第二十 頁 ，共九十 頁 。第三部分：處方 (chǔfāng)研究n St