20xx年醫(yī)學(xué)專題—仿制藥研發(fā)流程[1]-展示頁
2024-11-19 04:24本頁面
【正文】 料采購：可選用幾個(gè)廠家的小樣進(jìn)行對(duì)比后，采購質(zhì)量較好的（需提供原料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)、購銷合同及長期供貨協(xié)議等證明性文件）。3）如果無法獲得符合上述要求的對(duì)照品，則應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進(jìn)行深入的對(duì)比研究，所申報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達(dá)到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。（二）、前期準(zhǔn)備（約一個(gè)月完成）：參比制劑的采購：1）首選已進(jìn)口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品；2）如果無法獲得原研產(chǎn)品，可以采用質(zhì)量優(yōu)良的在發(fā)達(dá)國家上市的藥品，如在ICH成員國上市的同品種，即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產(chǎn)品。一個(gè)月九臨床研究固體口服制劑做生物等效性溶液劑一般可免臨床局部用制劑一般需做臨床試驗(yàn)十申報(bào)生產(chǎn)臨床試驗(yàn)完成后，整理資料，申報(bào)省局。中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證1）中試批量：2）中試生產(chǎn)：3）工藝驗(yàn)證一周兩個(gè)月半個(gè)月半個(gè)月四質(zhì)量研究 質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗(yàn)證（在中試之前）2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證（中試產(chǎn)品）質(zhì)量對(duì)比研究（穩(wěn)定性研究期間）一周中試產(chǎn)品后一個(gè)月一個(gè)月五穩(wěn)定性研究影響因素試驗(yàn)包材相容性試驗(yàn)加速試驗(yàn)長期試驗(yàn)穩(wěn)定性研究結(jié)果的評(píng)價(jià)半個(gè)月與加速及長期同步6個(gè)月6個(gè)月一周六藥理毒理研究藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納總結(jié)試驗(yàn)委托資料整理時(shí)用中試產(chǎn)品七申報(bào)資料的撰寫、整理綜述資料 藥學(xué)研究資料藥理毒理研究資料臨床試驗(yàn)資料穩(wěn)定性試驗(yàn)完成后1個(gè)月內(nèi)八申報(bào)現(xiàn)場核查將資料和電子申報(bào)表報(bào)省局，準(zhǔn)備現(xiàn)場核查。但是，鑒于仿制藥研究的特點(diǎn)，溶解度方面可通過溶出曲線對(duì)比來說明；穩(wěn)定性方面可通過影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)的對(duì)比來說明。：晶型的不同，藥物的溶解度及穩(wěn)定性有可能不相同，從而導(dǎo)致生物利用度不盡相同?！巴保簩?duì)于口服固體制劑，口服混懸劑（包括干混懸劑），溶出曲線是主要的控制指標(biāo)[1]；對(duì)于口服溶液劑，防腐劑、矯味劑、氧化劑、增溶劑及穩(wěn)定劑的選用非常重要，控制點(diǎn)為口感、滲透壓、PH及有無絮凝現(xiàn)象；對(duì)于局部用制劑（如鼻噴霧劑），粒度分布、滲透壓及黏度是主要控制指標(biāo)。研究的內(nèi)容：靜態(tài)上應(yīng)包括雜質(zhì)譜的對(duì)比，單個(gè)雜質(zhì)的對(duì)比，雜質(zhì)總量的對(duì)比?！巴保簩?duì)于安全性，口服固體制劑控制的主要為有關(guān)物質(zhì)，而液體制劑除控制有關(guān)物質(zhì)外，還需對(duì)防腐劑、氧化劑等對(duì)人體有影響的物質(zhì)進(jìn)行控制。要求是做到“同”。提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和穩(wěn)定性不同。強(qiáng)調(diào)了對(duì)比研究，是判斷兩者質(zhì)量是否一致的重要方法之一。增加批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查。仿制藥研發(fā)具體流程一、綜述根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法附件二的規(guī)定，仿制藥即是已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑，該類藥物國內(nèi)已批準(zhǔn)生產(chǎn)或上市銷售，經(jīng)過國內(nèi)外廣泛使用，其安全性、有效性已經(jīng)得到較充分證實(shí)。如今的新法規(guī)對(duì)仿制藥提出了新的要求，主要是以下幾點(diǎn)：規(guī)范對(duì)被仿制藥品的選擇原則，即參比制劑的選擇問題。按照CTD格式要求提供申報(bào)資料，使申報(bào)規(guī)范，統(tǒng)一。強(qiáng)化了工藝驗(yàn)證，目的是確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。分析上述新要求和參考指導(dǎo)原則，從而得出結(jié)論:仿制藥研發(fā)的目的是做到規(guī)?；a(chǎn)，強(qiáng)調(diào)本地化，以實(shí)現(xiàn)“替代性”。方法為對(duì)比研究。因此，必須要將防腐劑含量測(cè)定定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。動(dòng)態(tài)上的對(duì)比為影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)的對(duì)比，即穩(wěn)定性對(duì)比研究。研究的內(nèi)容：分別進(jìn)行溶出曲線對(duì)比；粒度分布對(duì)比；滲透壓及黏度對(duì)比。而某個(gè)藥物的晶型，文獻(xiàn)資料很少；制劑中原料的晶型測(cè)定有一定的難度；在做成制劑的過程中，又不能保證晶型不產(chǎn)生變化。二、仿制藥研發(fā)項(xiàng)目匯總（從立項(xiàng)到申報(bào)，時(shí)間為10—12個(gè)月）項(xiàng)目項(xiàng)目內(nèi)容所需時(shí)間一產(chǎn)品信息調(diào)研質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝處方等一周二前期準(zhǔn)備參比制劑的采購：原料采購：色譜柱及對(duì)照品采購：輔料采購：包材的采購（可放置中試之前）： 一個(gè)月三處方工藝研究 原輔料及參比制劑的檢驗(yàn)：處方工藝摸索：1）輔料相容性試驗(yàn)2）處方篩選初步驗(yàn)證工藝1）三批小試2）樣品檢驗(yàn)3）確定處方工藝。動(dòng)態(tài)三批現(xiàn)場工藝核查，抽樣送檢省藥檢所復(fù)檢。一至兩個(gè)月三、仿制藥的研發(fā)具體步驟：（一）、產(chǎn)品信息調(diào)研（約一周完成）： 是否有合法原料提供；臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品說明書等相關(guān)資料；國內(nèi)及進(jìn)口制劑劑型及規(guī)格；產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）；原研處方組成及工藝研究資料；藥品的穩(wěn)定性資料；專利情況；生產(chǎn)注冊(cè)情況（產(chǎn)品原研廠家、國內(nèi)生產(chǎn)申報(bào)廠家數(shù)情況）；參比制劑來源等。如果上述國家產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國，可采用進(jìn)口品。 4）如果確實(shí)無法獲得符合要求的已上市對(duì)照品，在充分考慮立題合理性的前提下，應(yīng)按照新藥研究的技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。色譜柱及對(duì)照品采購：在對(duì)原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
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