【正文】 ep 9 選擇合適的輔料n Step 10 選擇合適的包材n Step 11 優(yōu)化生產(chǎn)工藝n Step 12 分析方法的評估 (p237。第三部分：處方研究Step 9 選擇 (xuǎnz233。o)進行評估。第三部分：處方研究 (y225。)常用瓶裝，歐盟常用鋁塑包裝）n 材質(zhì)的組成n 生產(chǎn)商和供應商n 瓶蓋的內(nèi)襯和熱封n 棉球及干燥劑n 所有包材生產(chǎn)商的 DMF編號n 查看 DMF文件的授權(quán)書第二十四 頁 ，共九十 頁 。)合適的包材注射劑包材的選擇包括：n 材質(zhì)的組成n 橡膠塞 (是否硅化、是否鍍膜，目前鹵化丁基膠塞較常用）n 玻璃瓶的生產(chǎn)商和供應商（砷鹽含量，模制還是 (h225。第三部分：處方 (chǔfāng)研究Step 11 生產(chǎn)工藝的確定（片劑）選擇合適的生產(chǎn)工藝：? 干法混合（粉末直接 (zh237。第三部分：處方 (chǔfāng)研究Step 11 生產(chǎn)工藝的確定（片劑）濕法制粒：n 用水還是用非水溶劑n 高切混合 (h249。)或低切混合 (h249。)n 流化床干燥n 確定混合的順序n 預混的確定n 粘合劑種類、用量的確定n 顆粒的含水量（ 13%）及 LOD檢測溫度的確定n 干燥參數(shù)的確定n 一鍋法制粒：混合、制粒、干燥在一臺設(shè)備上完成，密封性好，用于高活性產(chǎn)品的生產(chǎn)第二十七 頁 ，共九十 頁 。njiū)Step 11 生產(chǎn)工藝的確定（片劑）顆粒的物理性質(zhì)：n 流動性（休止角測定）n 密度 (堆密度和振實密度測定 )n 粒度 (l236。)分布（篩分或馬爾文粒度 (l236。)測定）n 可壓性（硬度）n 卡爾系數(shù)計算第二十八 頁 ，共九十 頁 。d236。使片劑的形狀從研發(fā)到銷售保持一致性對藥物的溶出是很重要 (zh242。o)的。 第二十九 頁 ，共九十 頁 。d236。ngd249。第三部分：處方 (chǔfāng)研究Step 11 生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）凍干粉針的評估：n 溶解 (r243。第三部分 (b249。nshuǐ)或葡萄糖溶液中的穩(wěn)定性（復溶和稀釋后的穩(wěn)定性）第三十二 頁 ，共九十 頁 。nx237。 注射劑：處方及工藝等與 RLD應盡可能一致第三十三 頁 ，共九十 頁 。 fen)：處方研究Step 12 分析評估（片劑和膠囊） 溶出度或釋放度 用藥典收載的介質(zhì)和其它的介質(zhì)（至少三種介質(zhì)，常用 ， ， 為介質(zhì)）以及不同的轉(zhuǎn)速對片劑或膠囊進行多點的溶出釋放測定 (c232。ng)，并與參比制劑進行比較 。第三部分 (b249。)，不會有生物利用度問題n 若溶出慢于胃排空，一般需要多個點與多種介質(zhì)考察溶出行為n 對于 BCS II和 IV，一般用多點，對于 I和III，如果在 15分鐘內(nèi)＞ 85%，用一個點，如果在 15分鐘內(nèi)＜ 85%，則用多點第三十五 頁 ，共九十 頁 。n j236。nɡ)n 取自制品與 RLD各 12片進行測定（申報批的要求 ）n 應該取溶出均值不超過 85%的點n 第一個取樣點 RSD應小于 20%，其它取樣點 RSD均應小于 10%n 如 f2值在 50100之間，認為兩者相似，但如果 15分鐘內(nèi)溶出達85%以上，可以認為自制品與 RLD的溶出是相似的，無需計算f2值。第三部分：處方 (chǔfāng)研究Step 12 分析評估（片劑和膠囊）溶出度或釋放度相似性評估f2值計算：n 對于速釋制劑，測定 (c232。ng)15分鐘時的溶出來判斷在胃排空前溶出是否完全是非常有必要的。對這些制劑，取樣間隔可以定為 5分鐘n 一般講，在 060分鐘內(nèi)，取樣 58個點是比較合適的。第三部分 (b249。)小規(guī)格或主藥含量較低的藥物，參照藥典制劑通則判斷結(jié)果。第三部分：處方研究Step 12 分析 (fēnxī)評估 分析方法驗證 含量 (h225。ng)，溶出度，含量 (h225。ng)均勻度測定方法均應進行驗證（包括驗證方案和報告）。第三十九 頁 ，共九十 頁 。 fen)：處方研究Step 12 分析評估（注射劑）與參比制劑進行 (j236。ng)理化方面的對照如 pH、 SG、粘度、無菌性等。第四部分 (b249。njiū)n Step 20 ANDA提交前的審計n Step 21 提交注冊申請第四十一 頁 ，共九十 頁 。 fen)：工藝優(yōu)化和注冊Step 14 工藝優(yōu)化（ Optimization） n 工藝優(yōu)化是從實驗室小試到中試車間中試的一個重要環(huán)節(jié)n 工藝優(yōu)化在中試車間進行n 嚴格講工藝優(yōu)化主要是指對生產(chǎn)工藝進行微調(diào)，但可以對以前的小試處方和工藝進行一定程度的調(diào)整。nlǐ)相同，因此發(fā)現(xiàn)的問題具有代表性n 工藝優(yōu)化參數(shù)用于指導中試批生產(chǎn)。第四部分 (b249。ngd249。第四部分 (b249。ngzh236。第四十四 頁 ，共九十 頁 。)優(yōu)化和注冊Step 14 工藝優(yōu)化混合：n 確定混合速度和混合時間n 潤滑劑最后加n 將潤滑劑分成兩部分 (b249。第四部分：工藝 (gōngy236。n nɑn)n 有效混合容積應為混合器容積的 1/31/2（根據(jù)堆密度計算）n 取樣點一般為 7個或以上 n 混合與批號、批量密切關(guān)聯(lián)：幾個 Lot，總混后定為同一批次，以減少 QC的工作量 第四十六 頁 ，共九十 頁 。)優(yōu)化和注冊Step 14 工藝優(yōu)化壓片：n 確定片劑硬度對片劑性質(zhì)的影響（如溶出度，脆碎度等）n 確定壓片速度對片劑性質(zhì)的影響n 確定硬度的限度范圍n 對單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進行 (j236。ng)評估n 穩(wěn)定性結(jié)果評估n 準備工藝過程優(yōu)化的報告，這個報告是產(chǎn)品研發(fā)的一個重要組成部分。第四部分 (b249。ngzh236。第四十八 頁 ，共九十 頁 。 fen)：工藝優(yōu)化和注冊 Step 14 工藝優(yōu)化（注射劑）n pH調(diào)節(jié)劑的作用n 助溶劑（吐溫 80， PEG）的作用n 粘度調(diào)節(jié)劑的作用n 優(yōu)化的凍干過程n pH 和粘度的合理 (h233。第四部分：工藝優(yōu)化和注冊Step 14 工藝優(yōu)化（后期進入中試 (zhōnɡ sh236。)生產(chǎn)質(zhì)量參數(shù)穩(wěn)定的產(chǎn)品，所用設(shè)備的工作原理應與大生產(chǎn)用的設(shè)備一致n 實際情況是，以 12批調(diào)整工藝參數(shù)（如流化床參數(shù)），然后用最終選定的參數(shù)進行正式中試n 與參比產(chǎn)品進行溶出速率比較，并計算 f2值第五十 頁 ，共九十 頁 。)優(yōu)化和注冊Step 14 工藝優(yōu)化（后期進入中試階段）n 若 f2大于 50，則進行初步的生物等效性試驗（預 BE，一般用 6名受試者）。若不等效，應立即改善處方，這對難溶性藥物制劑和緩控釋制劑尤其重要第五十一 頁 ，共九十 頁 。)優(yōu)化和注冊 Step 15 放大n 生產(chǎn)工藝是與生產(chǎn)的量相關(guān)聯(lián)的。o)批的生產(chǎn)。 第五十二 頁 ，共九十 頁 。c232。)結(jié)構(gòu)無變化n 放大時要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準確n 混料斗的翻轉(zhuǎn)次數(shù)是重要參數(shù)，而轉(zhuǎn)速不重要n 翻轉(zhuǎn)式混料機可用以下公式估算放大參數(shù)： Froude Number (Fr = A2R/g， A 為轉(zhuǎn)速， R為料斗直徑， g為重力加速度）。第四部分：工藝 (gōngy236。)通過系統(tǒng)的流化速率n 制粒的噴液速度與流化空氣干躁能力的比例n 粘合劑噴液的霧滴大小n 相關(guān)計算：氣流，噴液速度和溫度。第四部分：工藝優(yōu)化和注冊(zh249。)Step 15 放大壓片：n 顆粒可壓性n 顆粒流動性n 物料 (w249。o)分層情況考察n 溶出速率的可比性第五十五 頁 ，共九十 頁 。c232。放大時的攪拌速度可通過指數(shù)定律來計算，但最終還是由不同取樣點的含量均勻性情況確定：　　 N2 = N1(1/R)n　　 N: 攪拌速度　　 R: 幾何結(jié)構(gòu)放大系數(shù)　　 n =指數(shù)定律指數(shù) (由表中查出）　　 R = D1T1=D2T2　　 D = 攪拌機葉輪 (y232。n)直徑　　 T = 液罐的直徑第五十六 頁 ，共九十 頁 。 fen)：工藝優(yōu)化和注冊Step 15 放大注射劑從小容量到大容量設(shè)備放大 (f224。)時常用的指數(shù)定律指數(shù)n 描述 0 相同的攪拌時間189。 相同的固體混懸1 相同的液體運動（相同的平均流動速度）第五十七 頁 ，共九十 頁 。 fen)：工藝優(yōu)化和注冊Step 16 工藝確認（ PQ）生產(chǎn)和批量：n 工藝確認批應在 GMP生產(chǎn)車間并用大生產(chǎn)所用的設(shè)備