【正文】 5 放大流化床制粒的放大 ：n 保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似n 空氣 (kōngq236。)Step 15 放大干混過程的放大（大生產(chǎn)體積：實(shí)驗(yàn)室體積 50)n 保證放大過程中混料機(jī)的工作原理和幾何 (jǐ h233。n 準(zhǔn)備放大的報(bào)告，這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分。第四部分：工藝 (gōngy236。第四部分：工藝 (gōngy236。lǐ)范圍n 對無菌和內(nèi)毒素的評估第四十九 頁 ，共九十 頁 。)（充填量和含量均勻性）n 確定充填量的限度范圍n 穩(wěn)定性結(jié)果評估n 準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報(bào)告。 第四十七 頁 ，共九十 頁 。第四部分：工藝 (gōngy236。 fen)（在混料前及混料后分別加入）n 加潤滑劑后的總混料時(shí)間 25分鐘即可n 需注意混料對含量均勻性，顆粒潤滑性和溶出的影響第四十五 頁 ，共九十 頁 。)（流動(dòng)性，密度 ) 以及片劑性質(zhì)的關(guān)系（如表面起層，粘沖和硬度）。)n 評估顆粒的密度和流動(dòng)性（膠囊）第四十三 頁 ，共九十 頁 。第四十二 頁 ，共九十 頁 。第四部分 (b249。第四十 頁 ，共九十 頁 。第三部分 (b249。nli224。第三十八 頁 ，共九十 頁 。 第三十七 頁 ，共九十 頁 。d236。)和膠囊）溶出度或釋放度相似性評估f2值計(jì)算：n 除 0點(diǎn)外取樣不少于 3個(gè)點(diǎn)n 自制品與 RLD的取樣點(diǎn)相同 (xiānɡ t243。 fen)：處方研究Step 12 分析評估（片劑和膠囊）胃排空和溶出度n 在空腹時(shí)，胃排空一般為 1520分鐘n 若 15分鐘內(nèi)溶出＞ 85%（ HCl），認(rèn)為其吸收行為與溶液劑相似 (xiānɡ s236。d236。ng)評估。 fen)：處方研究Step 11 生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）注射粉針的物理性質(zhì)：n 溶解性 /多晶型n 溶液復(fù)溶后的澄明度n 粒度分布n 在注射用水、生理鹽水 (shēnglǐy225。)n 厚度（素片和包衣片）n 脆碎度n 崩解n 溶出度第三十 頁 ，共九十 頁 。Step 11 生產(chǎn)工藝的確定 (qu232。ngy224。Step 11 生產(chǎn)工藝的確定 (qu232。 d249。nh233。jiē)壓片）? 濕法制粒? 干法制粒第二十六 頁 ，共九十 頁 。Step 10 選擇 (xuǎnz233。n 小試時(shí)可以使用國產(chǎn)輔料進(jìn)行實(shí)驗(yàn)第二十三 頁 ，共九十 頁 。nɡ ɡū)n Step 13 購買大包裝的原料藥（涉及輔料、包材、工藝、分析方法等）第二十二 頁 ，共九十 頁 。r)部分：處方前研究Step 8 大包裝原料藥的檢測化學(xué)性質(zhì)評估n 含量（ HPLC， UV和滴定法的比較）n 破壞性試驗(yàn) 酸 堿 UV 加熱 (jiā r232。nɡ ɡū)：n 有無多晶型（ DTA或 DSC法）n （比表面積）n 紅外分析 /X線衍射n 粒度分布n 堆密度n 顯微形態(tài)n 晶態(tài)n 溶解度（在 25176。第十八 頁 ，共九十 頁 。r)部分：處方前研究Step 7 – 參比制劑的檢測生物等效性參數(shù)的評估 評估 FDA CDER主頁上列出的參比制劑生物等效性的參數(shù) 。 d249。njiū)Step 7 參比制劑的檢測注射劑基本觀察物理參數(shù)評估：n 性狀和澄明度n 包裝量 (小包裝，中等 (zhōngděng)包裝和大包裝 )n 容器 – 蓋封系統(tǒng)（玻璃， HDPE， HDPP，塑料） 第十六 頁 ，共九十 頁 。第二部分 (b249。第十三 頁 ，共九十 頁 。第二部分：處方前研究 (y225。njiū)Step 6 參比制劑的采購 在仿制藥將要注冊的國家和地區(qū) (d236。)文獻(xiàn)資料所建立的方法。第二部分：處方 (chǔfāng)前研究Step 4 采購原料藥樣品 至少從兩家供應(yīng)商購買原料藥，為處方前研究以及 (yǐj237。第二 (d236。 fen)：處方前研究Step 2 查尋原料藥查尋可靠的原料藥供應(yīng)商，如： ACIC 加拿大 ALLChem UK Ranbaxy 印度 Esteves， Moehs， Uquifa 西班牙 Biopharma， ， Midy 意大利 Chemcaps， ’s， Tricon 印度 Federa 布魯塞爾 Hisun 浙江海正 詳細(xì)審核供應(yīng)商目錄 (m249。w232。)原料藥樣品n Step 6 參比制劑的采購n Step 7 參比制劑的檢測n Step 8 大包裝原料藥的檢測 （主要涉及文獻(xiàn)、原料、參比制劑 ）第五 頁 ，共九十 頁 。nl252。nzh232。x237。 如何進(jìn)行在國外注冊 (zh249。國外仿制藥的審批 (shěnpī)要求 與原研藥含有相同的活性成分 (非活性成分可改變 ) n 劑型 (j236。o)內(nèi)容第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略第二部分：處方前研究第三部分：處方研究第四部分：工藝優(yōu)化和注冊第五部分：工藝驗(yàn)證 (y224。 fen)：發(fā)展戰(zhàn)略研發(fā)戰(zhàn)略 (zh224。第二部分：處方 (chǔfāng)前研究n Step 1 文獻(xiàn)檢索n Step 2 查尋原料藥n Step 3 評估原料藥n Step 4 采購原料藥樣品n Step 5 檢測 (jiǎn c232。r)部分：處方前研究Step 1 文獻(xiàn)檢索專利評估 橙皮書 (orange book guide)， FDA CDER， Website及專利顧問(g249。第二部分 (b249。第七 頁 ，共九十 頁 。nɡ ɡū)至少 23家的原料藥供應(yīng)商：n 是否符合藥典要求n 雜質(zhì)及穩(wěn)定性n 有無多晶型n 物理性質(zhì)，如：堆密度，顆粒度，熱穩(wěn)定性等n 無專利侵犯的聲明n QA對潛在原料藥供應(yīng)商的批準(zhǔn)n TSE（海綿狀腦病） /BSE（牛海綿狀腦?。簞?dòng)物來源的原料藥出具無瘋牛病或口蹄疫的證明n 植物來源的要提供非瀕危物種證明第八 頁 ，共九十 頁 。n 藥典標(biāo)準(zhǔn)n 藥典論壇的討論標(biāo)準(zhǔn)n 內(nèi)部檢測方法（由生產(chǎn)商提供）n 供應(yīng)商檢測方法及標(biāo)準(zhǔn)n 根據(jù)公開發(fā)表的科學(xué) (kēxu233。第二部分：處方前研究 (y225。第二部分：處方 (chǔfāng)前研究Step 7 參比制劑的檢測片劑基本觀察 應(yīng)該 (yīnggāi)對參比制劑的物理參數(shù)進(jìn)行評估：n 藥片的形狀n 藥片的顏色 – 不同規(guī)格不同顏色n 藥片上的字母及刻痕（會影響溶出）n 包裝量 (小包裝，中等包裝和大包裝 )n 容器 – 蓋封系統(tǒng)（玻璃， HDPE， LDPE，塑料，鋁塑包裝） n 棉球和干燥劑第十二 頁 ，共九十 頁 。)的檢測n 物理檢測 平均片重，片子直徑，厚度，硬度， LOD，脆碎度，崩解， 溶出n Reverse Engineering ：推測主要輔料種類及比例 。i)（明膠膠囊或 HPMC膠囊）n 膠囊的顏色 – 不同規(guī)格用不同的顏色n 膠囊上的字母及符號n 包裝量 (小包裝 , 中等包裝和大包裝 )n 容器 – 蓋封系統(tǒng)（玻璃，塑料，或鋁塑包裝）第十四 頁 ，共九十 頁 。第二部分：處方前研究 (y225。)的檢測注射劑參比制劑的檢測n SGn pH值n 粘度n 重量、體積，確定有無 Overfilln 抑菌劑n 不溶性微粒（懸浮顆粒）n 粒度 (l236。 232。)的檢測方法對 12片（或膠囊）參比制劑進(jìn)行溶出試驗(yàn)， 并繪制溶出曲線。r)部分：處方前研究Step 8 大包裝原料藥的檢測對第一批原料樣品的檢查： 物理性質(zhì)的評估 (p237。 232。第三部分：處方 (chǔfāng)研究n Step 9 選擇合適的輔料n Step 10 選擇合適的包材n