化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)要求與案例分析王玉成-文庫吧資料
2025-01-03 05:25本頁面
【正文】 經(jīng)典的提取方法或其它分離技術(shù)，如制備色譜（TLC， HPLC），分離得到主要藥效成分單體，按單體項(xiàng)目要求進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)確證。4. 多糖類藥物多糖結(jié)構(gòu)的描述包括 :n ① 多糖的分子量范圍；n ② 多糖的單糖組分；n ③ 單糖的連接點(diǎn)類型；n ④ 單糖和糖苷鍵的構(gòu)型；n ⑤ 重復(fù)單位 。 b. 重點(diǎn)關(guān)注難溶性固體口服制劑晶型的研究；3. 合成多肽類藥物 氨基酸分析 （證明多肽的組成是否正確） ； 質(zhì)譜測(cè)定（ 提供相對(duì)分子質(zhì)量及序列的信息）； 序列分析以及肽圖測(cè)繪等； 紫外： 對(duì)具有生色團(tuán)結(jié)構(gòu)的小肽有一定的測(cè)試意義； 紅外： 適用于小肽（含三個(gè)氨基酸的肽）、擬肽等； 核磁共振： 可對(duì)小肽的結(jié)構(gòu)提供部分信息； 其他方法： HPLC、比旋度測(cè)定等。 常用方法： 粉末 X衍射法 紅外吸收光譜法 熔點(diǎn) 熱分析 光學(xué)顯微鏡 ① 創(chuàng)新藥物 a. 不同結(jié)晶條件下（溶劑、溫度、結(jié)晶速率等）晶型的一致性； b. 不同晶型是否影響藥物活性和毒性等 。 多晶型物質(zhì)晶格內(nèi)部分子間力的差異可能引起藥物各種理化性質(zhì)的變化， 主要對(duì)熔點(diǎn)、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性的影響 。 ② 比旋度是必須的檢測(cè)項(xiàng)目之一，已知的起始原料的構(gòu)型和化學(xué)合成方法的立體選擇性也可作為依據(jù)之一。“手性藥物申報(bào)資料及審評(píng)要點(diǎn) ” (藥審中心 ) ① 應(yīng)注意確證產(chǎn)品的立體構(gòu)型。(三 ) 對(duì)特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)藥品結(jié)構(gòu)確證的要求 1. 立體異構(gòu)體藥物 立體異構(gòu)體： ① 光學(xué)異構(gòu)體 a. 對(duì)映異構(gòu)體 b. 非對(duì)映異構(gòu)體 ② 幾何異構(gòu)體（順、反異構(gòu)體） 手性藥物 絕對(duì)構(gòu)型和相對(duì)構(gòu)型 a. 單一對(duì)映體 絕對(duì)構(gòu)型 比旋度測(cè)定 手性柱色譜 (手性 HPLC和 GC) 核磁共振 單晶 X衍射 圓二色譜 旋光光譜 b. 消旋體 有多個(gè)手性中心時(shí)要求確定相對(duì)構(gòu)型 。 b. 有詳細(xì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的化合物： 可對(duì)結(jié)構(gòu)確證研究的內(nèi)容、方法提供線索，并為解析提供參考，但是不能作為結(jié)構(gòu)確證研究的充分證據(jù)，仍需要進(jìn)行較為詳盡的圖譜解析和綜合解析。 如有參考文獻(xiàn)資料，可提供作參考。 據(jù) 。質(zhì)譜應(yīng)附離子裂解圖。有對(duì)照品的應(yīng)將測(cè)試品和對(duì)照品同一波譜的數(shù)據(jù)在一個(gè)表中對(duì)比列出。 圖譜及圖譜上的標(biāo)記、數(shù)據(jù)應(yīng)清晰，并有完整的檢測(cè)日期、各項(xiàng)參數(shù)、測(cè)試條件、儀器型號(hào)及樣品編號(hào)等記錄。一般來說，對(duì)照品純度應(yīng)不低于精制品純度，以保證對(duì)照品對(duì)藥物結(jié)構(gòu)確證的支持力度。 ） b. 精制方法： 對(duì)于用于晶型、結(jié)晶水等信息確證的對(duì)照品，不應(yīng)采用處理后原料藥或制劑中提取物作為對(duì)照品，因?yàn)樵纤幒椭苿┰诓煌苊教幚砗?，?huì)對(duì)樣品真實(shí)的晶型和結(jié)晶水產(chǎn)生影響，造成誤判。 b. 純度要求 大于 %，雜質(zhì)含量應(yīng)小于 %； 對(duì)于手性藥物，應(yīng)增加對(duì)對(duì)映體、非對(duì)映體純度要求，一般 不低于%。 研發(fā)者在進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證研究時(shí) ,測(cè)試項(xiàng)目的選擇要依據(jù)化合物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、需要解決的結(jié)構(gòu)問題、各種方法所能解決的結(jié)構(gòu)問題等綜合考慮。研究?jī)?nèi)容設(shè)置的全面性 ,所有的結(jié)構(gòu)特征是否已被確證 。 已上市的藥品： 采取合適的分析方法對(duì)樣品進(jìn)行分析，以確證其結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑的情況與已上市產(chǎn)品一致 。結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑的研究 : 藥物分子通過氫鍵等和水、有機(jī)溶劑結(jié)合形成水合物 /溶劑化物 ,含有不同數(shù)量結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑的化合物可能具有不同的物理性質(zhì) ,進(jìn)而可能影響藥物的生物利用度 ,因此對(duì)于原料藥應(yīng)明確其所含的結(jié)晶水 /溶劑的情況。 有對(duì)照品 : 對(duì)比自制藥物與已上市藥物的熔點(diǎn)、紅外光譜圖、粉末 X－射線衍射圖譜等 。對(duì)于創(chuàng)新藥也應(yīng)注意積累相關(guān)研究資料觀察有無多晶型現(xiàn)象 。對(duì)于難溶性固體口服制劑 ,其原料藥晶型可能影響藥物的溶解度、穩(wěn)定性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)進(jìn)而可能影響藥效。對(duì)于多晶型藥物 ,因晶格結(jié)構(gòu)不同 ,某些理化性質(zhì) (如熔點(diǎn)、溶解度、穩(wěn)定性 )可能不同 。 2. 決定蛋白質(zhì)2級(jí)與 3級(jí)構(gòu)造。光學(xué)異構(gòu)：由于分子的不對(duì)稱性引起， 常用 D L或 RS表示。 b. 氫譜、碳譜 。 構(gòu) 型： 幾何構(gòu)型 : 雙鍵、環(huán)狀化合物，常用順－反（ cis－ trans）或 Z－ E表示 例：西尼地平 （ 177。 b. 常規(guī)方法，如元素分析（或高分辨質(zhì)譜）、 UV、 IR、 NMR（包括二維譜）、 MS等組合 。 ④ 晶型： 分子（或原子）在晶體中的排列方式 。 ② 構(gòu)型： 分子中各原子之間的空間相對(duì)位置 。 ① 化學(xué)方法：理化分析、元素分析、化學(xué)關(guān)聯(lián)等 ② 物理方法：波譜方法、衍射技術(shù) a. 射頻波、微波與物質(zhì)的相互作用：核磁共振、電子順磁共振等(ESP根據(jù)譜圖中吸收峰的位置、譜線的積分強(qiáng)度、譜線的寬度及超精細(xì)結(jié)構(gòu)等信息可以鑒定自由基和過濾金屬離子等順磁粒子的結(jié)構(gòu)狀態(tài)，檢測(cè)它們的濃度（可檢測(cè)到 1014摩 /升）。n 按分子量： 小分子化合物、大分子化合物 ?；瘜W(xué)藥物結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)要求與案例分析 nn 王玉成n 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所目錄o (一 ) 結(jié)構(gòu)確證研究的一般原則和要求o (二 ) 對(duì)不同類別藥品結(jié)構(gòu)
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