化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)要求與案例分析-文庫吧資料
2025-01-19 11:19本頁面
【正文】 率的電磁波照射時，原子核吸收電磁波從低能態(tài)向高能態(tài)躍遷，即核磁共振。 d. 按要求格式列表和撰寫資料 。 ? 表 1 樣品（ 020708）與對照品（ DJS）的元素分析數(shù)據(jù) ? C H N 樣品（ 020708） (%) 對照品（ DJS） (%) 理論計算值 (%) (四 )各項波譜和測試的技術(shù)要求 1. 紅外吸收光譜 (IR) ① 基本原理： 分子中化學(xué)鍵振動能級的躍遷。 ? 儀器型號與測定條件 ? 儀器： CarloErba 1106元素分析儀 (意大利 ) ? 測定條件： 1050℃ 催化燃燒 載氣： N2 ? 氧瓶法測定 ? 測定結(jié)果與解析 ? 測定結(jié)果：樣品測定結(jié)果與對照品測定結(jié)果見附表 1。 列表 比較實測值與理論值 （ 一般要求誤差不超過 ％ ） ， 初步判定供試品與目標(biāo)化合物的分子組成是否一致 。 b. 同一樣品測定兩次 ， 兩次實驗數(shù)據(jù)同時列出 ， 不取平均值 。 ② 技術(shù)要求： a. 應(yīng)詳細(xì)說明使用儀器 、 測定方法及條件 。 可以反映結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑、成鹽化合物的酸根和堿基等。 O , 3 7 . 2 8申報資料的格式和內(nèi)容 ? 一 . 新藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式及分子量 ? 二 . 供確認(rèn)化學(xué)結(jié)構(gòu)用供試品的純度及檢查純度的方法 ? 三 . 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 ? 理化常數(shù) ? 元素分析 ? 四 . 各項波譜和測試的技術(shù)要求 ? 紫外吸收光譜 ? 紅外吸收光譜 ? 核磁共振氫譜 ? 核磁共振碳譜 ? 質(zhì)譜 ? 差熱分析 ? X射線衍射譜 ? 綜合解析 ? 五 . 參考文獻(xiàn) 一 . 新藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式及分子量 ? 二 . 供確認(rèn)化學(xué)結(jié)構(gòu)用供試品的純度及檢查純度的方法 三 . 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 2 元素分析 ① 主要應(yīng)用： 確定元素組成、分子式 。 H , 6 . 1 7 。 如涉及構(gòu)型確證 ， 若母核手性中心構(gòu)型沒有改變時 ，重點在于側(cè)鏈和取代基中新引入手性中心的構(gòu)型確定 。 8. 半合成化合物 分子母核的結(jié)構(gòu)為已知并可以確證其原分子母核結(jié)構(gòu)在合成過程中未發(fā)生改變的 ， 可適當(dāng)簡化對母核部分結(jié)構(gòu)的確證工作 。 7. 金屬鹽類和絡(luò)合物 除通常要求的各項測試外 ， 還應(yīng)提供確證分子中金屬元素的種類 、 存在形式和含量的有關(guān)圖譜和分析數(shù)據(jù) 。 6. 不含金屬元素的有機(jī)鹽類或 復(fù)合物 應(yīng)同時提供 成鹽前后 的兩套波譜和試驗數(shù)據(jù)。 可使用經(jīng)典的提取方法或其它分離技術(shù) ， 如制備色譜（ TLC， HPLC） ， 分離得到主要藥效成分單體 ， 按單體項目要求進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)確證 。 4. 多糖類藥物 多糖結(jié)構(gòu)的描述包括 : ? ① 多糖的分子量范圍； ? ②多糖的單糖組分； ? ③單糖的連接點類型； ? ④單糖和糖苷鍵的構(gòu)型； ? ⑤重復(fù)單位 。 b. 重點關(guān)注難溶性固體口服制劑晶型的研究； 3. 合成多肽類藥物 氨基酸分析 （證明多肽的組成是否正確） ； 質(zhì)譜測定（ 提供相對分子質(zhì)量及序列的信息）； 序列分析以及肽圖測繪等； 紫外： 對具有生色團(tuán)結(jié)構(gòu)的小肽有一定的測試意義； 紅外： 適用于小肽（含三個氨基酸的肽）、擬肽等； 核磁共振： 可對小肽的結(jié)構(gòu)提供部分信息； 其他方法： HPLC、比旋度測定等。 常用方法： 粉末 X衍射法 紅外吸收光譜法 熔點 熱分析 光學(xué)顯微鏡 ① 創(chuàng)新藥物 a. 不同結(jié)晶條件下（溶劑、溫度、結(jié)晶速率等）晶型的一致性； b. 不同晶型是否影響藥物活性和毒性等 。 多晶型物質(zhì)晶格內(nèi)部分子間力的差異可能引起藥物各種理化性質(zhì)的變化， 主要對熔點、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性的影響 。 ② 比旋度是必須的檢測項目之一 ， 已知的起始原料的構(gòu)型和化學(xué)合成方法的立體選擇性也可作為依據(jù)之一 。 “手性藥物申報資料及審評要點 ” (藥審中心 ) ① 應(yīng)注意確證產(chǎn)品的立體構(gòu)型 。 (三 ) 對特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)藥品結(jié)構(gòu)確證的要求 1. 立體異構(gòu)體藥物 立體異構(gòu)體： ① 光學(xué)異構(gòu)體 a. 對映異構(gòu)體 b. 非對映異構(gòu)體 ② 幾何異構(gòu)體（順、反異構(gòu)體） 手性藥物 絕對構(gòu)型和相對構(gòu)型 a. 單一對映體 絕對構(gòu)型 比旋度測定 手性柱色譜 (手性 HPLC和 GC) 核磁共振 單晶 X衍射 圓二色譜 旋光光譜 b. 消旋體 有多個手性中心時要求確定相對構(gòu)型 。 b. 有詳細(xì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的化合物： 可對結(jié)構(gòu)確證研究的內(nèi)容 、 方法提供線索 ， 并為解析提供參考 ， 但是不能作為結(jié)構(gòu)確證研究的充分證據(jù) ， 仍需要進(jìn)行較為詳盡的圖譜解析和綜合解析 。 如有參考文獻(xiàn)資料，可提供作參考。 據(jù) 。 質(zhì)譜應(yīng)附離子裂解圖 。 有對照品的應(yīng)將測試品和對照品同一波譜的數(shù)據(jù)在一個表中對比列出 。 圖譜及圖譜上的標(biāo)記 、 數(shù)據(jù)應(yīng)清晰 ， 并有完整的檢測日期 、 各項參數(shù) 、 測試條件 、 儀器型號及樣品編號等記錄 。一般來說，對照品純度應(yīng)不低于精制品純度，以保證對照品對藥物結(jié)構(gòu)確證的支持力度。 ） b. 精制方法： 對于用于晶型、結(jié)晶水等信息確證的對照品，不應(yīng)采用處理后原料藥或制劑中提取物作為
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