化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)要求與案例分析-資料下載頁
2025-01-13 11:19本頁面
【正文】 ted spectroscopy）、 HMBC（ 1Hdetected multiplebond heteronuclear multiplequantum coherence）、 HMQC（ 1Hdetected heteronuclear multiplequantum coherence）等，對于結(jié)構(gòu)復(fù)雜或用一般 NMR方法難以進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的化合物，進(jìn)行二維譜測試可更有效地確證藥物的結(jié)構(gòu)。 碳譜注意點(diǎn)： ? 1. 碳信號數(shù)目比實(shí)際的少，原因可能為信號重疊，或有些季碳信號弱，或隱藏在溶劑信號內(nèi)； ? 2. 碳信號數(shù)目比實(shí)際的多，原因可能是某些化合物存在構(gòu)象異構(gòu)。 ? 分子式： H OH3C OH3CONC H3O HOC H2OOO HOH3CO C H3H3CH3COO C H3. H2O ? 結(jié)構(gòu)式為 C44H69NO12，在其 13C全去偶譜中應(yīng)顯示 44個(gè)峰，但實(shí)際顯示多達(dá) 83個(gè)峰，這是因?yàn)樵谌軇┲杏袃煞N構(gòu)像 ,一種為優(yōu)勢一種為劣勢，（文獻(xiàn)報(bào)道在氯仿中比例為 3:1） 6. 質(zhì)譜 (MS) ① 基本原理： 將氣體分子經(jīng)電子流轟擊 ,使分子中的電子成為帶正電荷的分子離子 ,而后裂解成一系列的碎片離子 ,再通過磁場使不同質(zhì)荷比的正離子分離并記錄其相對強(qiáng)度 ,畫出質(zhì)譜圖 。 ② 主要應(yīng)用： 提供分子離子峰 、 碎片峰 、 豐度等信息 ， 可以確定分子量 、 分子式以及推測部分結(jié)構(gòu)單元 。 對含有同位素元素 (如 Cl、 Br等 )的藥物 ,利用同位素簇的豐度比 ， 可推斷藥物中部分元素的種類 、 數(shù)量 ， 乃至分子式 、 裂解方式等 。 ③ 技術(shù)要求 : a. 應(yīng)盡量設(shè)法獲得化合物分子離子峰 。 當(dāng)用EI法不能出現(xiàn)分子離子峰時(shí) ， 可試用其它電離源 ， 如 CI， FAB， FI， FD， ESI等 。 b. 所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表 ， 并對重要的碎片離子峰的產(chǎn)生進(jìn)行解釋 ， 提供離子裂解圖 。 c. 高分辨質(zhì)譜不能反映藥品的純度和結(jié)晶水 ，結(jié)晶溶劑 ， 殘留溶劑的情況 。 ④ 資料撰寫格式 儀器 測試條件 數(shù)據(jù)表 裂解圖 解析 M/ Z 相對豐度 碎片離子 7. 熱分析 ① 基本原理： 采用程序控溫下 ， 精確記錄待測物質(zhì)理化性質(zhì)與溫度的關(guān)系 ， 研究其受熱過程中晶型轉(zhuǎn)變 、 熔融 、 升華等物理變化和脫水 、 熱分解 、 氧化 、 還原等化學(xué)變化 。 ② 主要應(yīng)用： 差示掃描量熱法 （ DSC): 測定熔點(diǎn) 、 結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑 、 考察晶型等 。 熱重法 （ TGA): 測定結(jié)晶水 、 吸附水和結(jié)晶溶劑 、 分解溫度等 。 ③ 技術(shù)要求： a. 應(yīng)說明使用儀器型號 、 參數(shù)設(shè)定值 ， 包括升溫度速度 、 樣品重量 、 溫度范圍 。 b. 供試品與對照品應(yīng)在同一儀器 、 相同條件下測定 。 c. 差熱分析曲線表達(dá)：縱坐標(biāo)為熱流率（ dp/dt） ， 橫坐標(biāo)為溫度 （ ℃ ） 。 氣體一般為氮?dú)?， 流速為 40ml/min。 熱重分析曲線表達(dá)：縱坐標(biāo)為重量（ mg）或重量百分?jǐn)?shù)，橫坐標(biāo)為溫度（ ℃ ），氣體一般為氮?dú)?，流速?40ml/min。 ④ 資料撰寫格式 儀器 測試條件 測試結(jié)果和討論 －射線衍射 粉末 X射線衍射 主要應(yīng)用 : a. 固體狀態(tài)下單一化合物的鑒別 b. 晶型確定 c. 晶態(tài)與非晶態(tài)物質(zhì)的判斷等 單晶 X－射線衍射 ① 主要應(yīng)用 : a. 化合物的骨架結(jié)構(gòu)信息 b. 化合物的相對或絕對構(gòu)型 c. 構(gòu)象及差向異構(gòu) d. 鹽鍵及配位鍵 f. 結(jié)晶水 /溶劑 ② 資料撰寫格式 儀器 測試條件 結(jié)構(gòu)解析 晶體學(xué)參數(shù) 結(jié)構(gòu)測定方法 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) 結(jié)構(gòu)圖 結(jié)論 9. 綜合解析 在結(jié)構(gòu)確證申報(bào)資料中存在的問題主要體現(xiàn)在解析不充分 ,未對各項(xiàng)研究提供的數(shù)據(jù)和信息進(jìn)行有機(jī)、深入、合理地綜合分析 ,僅是機(jī)械式地羅列測試數(shù)據(jù)和圖譜 ,沒有綜合解析過程 ,割裂了各種測試數(shù)據(jù)的聯(lián)系 ,以致未達(dá)到對藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行準(zhǔn)確認(rèn)識的目的 ,特別是在藥物結(jié)構(gòu)中的某些信息需多種方法相互結(jié)合才能作出準(zhǔn)確判斷或多種方法相互結(jié)合方可進(jìn)一步深入了解藥物結(jié)構(gòu)信息的情況下 ,該現(xiàn)象表現(xiàn)得尤為明顯。 ① 綜合解析的一般過程 : a. 確定化合物的分子式 元素分析 質(zhì)譜法（尤其是高分辨質(zhì)譜） 綜合各種譜圖提供的碳、氫等原子數(shù) b. 根據(jù)分子式計(jì)算不飽和度 c. 確定分子中存在的主要官能團(tuán)和結(jié)構(gòu)單元 d. 明確各官能團(tuán)、結(jié)構(gòu)單元的連接方式 e. 對構(gòu)型、晶型、結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑進(jìn)行分析 ② 技術(shù)要求： a. 有對照品 樣品和對照品的測試結(jié)果是否一致 波譜信號的歸屬 b. 無對照品 詳細(xì)的解析、正確的歸屬 參考文獻(xiàn)可以作為重要的參考資料 ③ 資料撰寫要求： 簡明扼要 有機(jī) 合理 深入 藥物的結(jié)構(gòu)確證研究是藥物研發(fā)的基礎(chǔ) ,不論是新藥還是仿制藥 ,都必需先明確其結(jié)構(gòu)。由于原料藥的結(jié)構(gòu)確證存在很多特殊情況和不斷出現(xiàn)更為先進(jìn)的分析方法 ,在實(shí)際工作中 ,應(yīng)根據(jù)藥物本身的特點(diǎn) ,選擇合適的結(jié)構(gòu)確證方法或手段 ,科學(xué)、合理地將藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行嚴(yán)密地闡述 ,而不能機(jī)械地照搬照抄指導(dǎo)原則的方法。
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