化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)要求與案例分析(參考版)
2025-01-16 11:19本頁(yè)面
【正文】 由于原料藥的結(jié)構(gòu)確證存在很多特殊情況和不斷出現(xiàn)更為先進(jìn)的分析方法 ,在實(shí)際工作中 ,應(yīng)根據(jù)藥物本身的特點(diǎn) ,選擇合適的結(jié)構(gòu)確證方法或手段 ,科學(xué)、合理地將藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行嚴(yán)密地闡述 ,而不能機(jī)械地照搬照抄指導(dǎo)原則的方法。 ④ 資料撰寫(xiě)格式 儀器 測(cè)試條件 測(cè)試結(jié)果和討論 －射線(xiàn)衍射 粉末 X射線(xiàn)衍射 主要應(yīng)用 : a. 固體狀態(tài)下單一化合物的鑒別 b. 晶型確定 c. 晶態(tài)與非晶態(tài)物質(zhì)的判斷等 單晶 X－射線(xiàn)衍射 ① 主要應(yīng)用 : a. 化合物的骨架結(jié)構(gòu)信息 b. 化合物的相對(duì)或絕對(duì)構(gòu)型 c. 構(gòu)象及差向異構(gòu) d. 鹽鍵及配位鍵 f. 結(jié)晶水 /溶劑 ② 資料撰寫(xiě)格式 儀器 測(cè)試條件 結(jié)構(gòu)解析 晶體學(xué)參數(shù) 結(jié)構(gòu)測(cè)定方法 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) 結(jié)構(gòu)圖 結(jié)論 9. 綜合解析 在結(jié)構(gòu)確證申報(bào)資料中存在的問(wèn)題主要體現(xiàn)在解析不充分 ,未對(duì)各項(xiàng)研究提供的數(shù)據(jù)和信息進(jìn)行有機(jī)、深入、合理地綜合分析 ,僅是機(jī)械式地羅列測(cè)試數(shù)據(jù)和圖譜 ,沒(méi)有綜合解析過(guò)程 ,割裂了各種測(cè)試數(shù)據(jù)的聯(lián)系 ,以致未達(dá)到對(duì)藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)的目的 ,特別是在藥物結(jié)構(gòu)中的某些信息需多種方法相互結(jié)合才能作出準(zhǔn)確判斷或多種方法相互結(jié)合方可進(jìn)一步深入了解藥物結(jié)構(gòu)信息的情況下 ,該現(xiàn)象表現(xiàn)得尤為明顯。 氣體一般為氮?dú)?， 流速為 40ml/min。 b. 供試品與對(duì)照品應(yīng)在同一儀器 、 相同條件下測(cè)定 。 熱重法 （ TGA): 測(cè)定結(jié)晶水 、 吸附水和結(jié)晶溶劑 、 分解溫度等 。 ④ 資料撰寫(xiě)格式 儀器 測(cè)試條件 數(shù)據(jù)表 裂解圖 解析 M/ Z 相對(duì)豐度 碎片離子 7. 熱分析 ① 基本原理： 采用程序控溫下 ， 精確記錄待測(cè)物質(zhì)理化性質(zhì)與溫度的關(guān)系 ， 研究其受熱過(guò)程中晶型轉(zhuǎn)變 、 熔融 、 升華等物理變化和脫水 、 熱分解 、 氧化 、 還原等化學(xué)變化 。 b. 所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表 ， 并對(duì)重要的碎片離子峰的產(chǎn)生進(jìn)行解釋 ， 提供離子裂解圖 。 ③ 技術(shù)要求 : a. 應(yīng)盡量設(shè)法獲得化合物分子離子峰 。 ② 主要應(yīng)用： 提供分子離子峰 、 碎片峰 、 豐度等信息 ， 可以確定分子量 、 分子式以及推測(cè)部分結(jié)構(gòu)單元 。 碳譜注意點(diǎn)： ? 1. 碳信號(hào)數(shù)目比實(shí)際的少，原因可能為信號(hào)重疊，或有些季碳信號(hào)弱，或隱藏在溶劑信號(hào)內(nèi)； ? 2. 碳信號(hào)數(shù)目比實(shí)際的多，原因可能是某些化合物存在構(gòu)象異構(gòu)。 19F、 31P等 :可提供相應(yīng)元素的種類(lèi)及數(shù)目、在分子中所處的化學(xué)環(huán)境等信息 。 HMBC (異核多重鍵相關(guān)譜 ):可以顯示 1H、 13C 之間遠(yuǎn)程偶合的信息，即相隔二鍵和三鍵的 1H、13C之間相關(guān)信號(hào) 。 C Hcosy (HMQC ,異核多量子相關(guān)譜 ): 可以了解分子中 CH聯(lián)結(jié)情況 。 ④ 資料撰寫(xiě)格式 儀器 溶劑 給出碳原子編號(hào)的分子結(jié)構(gòu)式 數(shù)據(jù)表 (如有對(duì)照品或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可以對(duì)比列入表中 ) 解析 碳原子序號(hào) 化學(xué)位移 碳原子類(lèi)型 5. 其他核磁共振譜 DEPT譜 :可區(qū)分碳原子的類(lèi)型 。 c. 對(duì)分子中全部 C原子均要有明確的解析和歸屬 。 ③ 技術(shù)要求 a. 對(duì)各項(xiàng)測(cè)試條件應(yīng)有明確、詳盡的說(shuō)明，如儀器型號(hào)、規(guī)格、溶劑、內(nèi)標(biāo)。 ④ 資料撰寫(xiě)格式 儀器 溶劑、內(nèi)標(biāo) 給出原子編號(hào)的分子結(jié)構(gòu)式 數(shù)據(jù)表 (如有對(duì)照品或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可以對(duì)比列入表中 ) 解析 原子序號(hào) 化學(xué)位移 質(zhì)子數(shù) 多重性 J 值 相應(yīng)質(zhì)子 (13CNMR) ① 基本原理 ： 利用原子核的核自旋現(xiàn)象，通過(guò)一定 振動(dòng)頻率的電磁波照射時(shí)，原子核吸收電 磁波從低能態(tài)向高能態(tài)躍遷，即核磁共振。 c. 對(duì)分子中全部 H原子均要有明確的解析和歸屬 。 ③ 技術(shù)要求 a. 應(yīng)使用 200MHz以上高分辨 NMR儀 。 ④ 資料撰寫(xiě)格式 儀器 測(cè)試條件 儀器校正和檢定 數(shù)據(jù)表 解析 吸收峰 (cm1) 強(qiáng) 度 振動(dòng)類(lèi)型 基 團(tuán) 2. 紫外吸收光譜 (UV) ① 基本原理：電子躍遷 ② 主要應(yīng)用：推測(cè)共軛體系的骨架結(jié)構(gòu)（ 發(fā)色團(tuán) 、 助色團(tuán) ） 紫外光譜 —— 定性 吸收系數(shù) —— 定量 ? ③ 技術(shù)要求 a. 按藥典規(guī)定方法校正和檢定儀器； b. 通常要求三種溶劑：中性、 HCl 、 NaOH； c. 要求定量，準(zhǔn)確計(jì)算摩爾吸收系數(shù)； d. 歸屬主要吸收譜帶； e. 數(shù)據(jù)列表說(shuō)明； ? ④ 資料撰寫(xiě)格式 儀器 測(cè)試條件 儀器校正和檢定 數(shù)據(jù)表 解析 溶 劑 λmax ε 值 基團(tuán)和吸收帶 溶 劑 λmax nm Abs 水 210,00 三乙胺 (1HNMR) ① 基本原理： 利用原子核的核自旋現(xiàn)象，通過(guò)一定振動(dòng)頻
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