化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)要求與案例分析王玉成(參考版)
2025-01-01 05:25本頁面
【正文】 由于原料藥的結(jié)構(gòu)確證存在很多特殊情況和不斷出現(xiàn)更為先進(jìn)的分析方法 ,在實(shí)際工作中 ,應(yīng)根據(jù)藥物本身的特點(diǎn) ,選擇合適的結(jié)構(gòu)確證方法或手段 ,科學(xué)、合理地將藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行嚴(yán)密地闡述 ,而不能機(jī)械地照搬照抄指導(dǎo)原則的方法。① 綜合解析的一般過程 :a. 確定化合物的分子式 元素分析 質(zhì)譜法（尤其是高分辨質(zhì)譜） 綜合各種譜圖提供的碳、氫等原子數(shù)b. 根據(jù)分子式計(jì)算不飽和度c. 確定分子中存在的主要官能團(tuán)和結(jié)構(gòu)單元d. 明確各官能團(tuán)、結(jié)構(gòu)單元的連接方式e. 對(duì)構(gòu)型、晶型、結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑進(jìn)行分析 ② 技術(shù)要求： a. 有對(duì)照品 樣品和對(duì)照品的測(cè)試結(jié)果是否一致 波譜信號(hào)的歸屬 b. 無對(duì)照品 詳細(xì)的解析、正確的歸屬 參考文獻(xiàn)可以作為重要的參考資料 ③ 資料撰寫要求： 簡(jiǎn)明扼要 有機(jī) 合理 深入 熱重分析曲線表達(dá)：縱坐標(biāo)為重量（ mg）或重量百分?jǐn)?shù)，橫坐標(biāo)為溫度（ ℃ ），氣體一般為氮?dú)猓魉贋?40ml/min。 c. 差熱分析曲線表達(dá)：縱坐標(biāo)為熱流率（dp/dt），橫坐標(biāo)為溫度（ ℃ ）。 ③ 技術(shù)要求： a. 應(yīng)說明使用儀器型號(hào)、參數(shù)設(shè)定值，包括升溫度速度、樣品重量、溫度范圍。 ② 主要應(yīng)用： 差示掃描量熱法（ DSC): 測(cè)定熔點(diǎn)、結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑、考察晶型等。 c. 高分辨質(zhì)譜不能反映藥品的純度和結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑，殘留溶劑的情況 。當(dāng)用EI法不能出現(xiàn)分子離子峰時(shí)，可試用其它電離源，如 CI， FAB， FI， FD， ESI等。 對(duì)含有同位素元素 (如 Cl、 Br等 )的藥物 ,利用同位素簇的豐度比，可推斷藥物中部分元素的種類、數(shù)量，乃至分子式、裂解方式等。n 分子式： n 結(jié)構(gòu)式為 C44H69NO12，在其 13C全去偶譜中應(yīng)顯示 44個(gè)峰，但實(shí)際顯示多達(dá) 83個(gè)峰，這是因?yàn)樵谌軇┲杏袃煞N構(gòu)像 ,一種為優(yōu)勢(shì)一種為劣勢(shì)，（文獻(xiàn)報(bào)道在氯仿中比例為 3:1） 6. 質(zhì)譜 (MS) ① 基本原理： 將氣體分子經(jīng)電子流轟擊 ,使分子中的電子成為帶正電荷的分子離子 ,而后裂解成一系列的碎片離子 ,再通過磁場(chǎng)使不同質(zhì)荷比的正離子分離并記錄其相對(duì)強(qiáng)度 ,畫出質(zhì)譜圖。 n 常用的二維核磁共振測(cè)試包括 HHcosy（ HH Correlated spectroscopy）、 HMBC（ 1Hdetected multiplebond heteronuclear multiplequantum coherence）、 HMQC（ 1Hdetected heteronuclear multiplequantum coherence）等，對(duì)于結(jié)構(gòu)復(fù)雜或用一般 NMR方法難以進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的化合物，進(jìn)行二維譜測(cè)試可更有效地確證藥物的結(jié)構(gòu)。解析化合物中存在的結(jié)構(gòu)單元，推測(cè)化合物中各官能團(tuán)、結(jié)構(gòu)單元之間的連接關(guān)系 。 HSQC (異核單量子相關(guān)譜 ):用于測(cè)定 1H13C相關(guān)信息，可以直接明確 C、 H之間的連接關(guān)系 。1H－ 1Hcosy: 可以顯示相隔 2～ 3鍵相互之間存在偶合的質(zhì)子對(duì)信息 。 d. 對(duì)復(fù)雜結(jié)構(gòu)化合物，可與類似結(jié)構(gòu)化合物的化學(xué)位移進(jìn)行計(jì)算比較，確定合理結(jié)構(gòu)。 b. 在圖譜復(fù)雜時(shí)，應(yīng)使用質(zhì)子噪聲去偶或偏共振去偶技術(shù)，使圖譜簡(jiǎn)化。 ② 主要應(yīng)用 : 可提供供試品中碳原子的數(shù)目、所處的不同化學(xué)環(huán)境信息。 d. 對(duì)復(fù)雜結(jié)構(gòu)化合物，應(yīng)考慮采用合適的其它技術(shù)加以佐證。 b. 對(duì)各項(xiàng)測(cè)試條件應(yīng)有明確、詳盡的說明，如儀器型號(hào)、規(guī)格、溶劑、內(nèi)標(biāo)。② 主要應(yīng)用 可提供供試品中氫原子數(shù)目、周圍化學(xué)環(huán)境、相互間關(guān)系、空間排列等信息。 儀器型號(hào)與測(cè)試儀器： Nicolet Impact400型紅外分光光度計(jì)儀器測(cè)試：用聚苯乙烯膜儀器的測(cè)定條件測(cè)定條件：樣品測(cè)定用溴化鉀壓片法測(cè)定圖譜：圖 2 附圖 3： 聚苯乙烯膜紅外吸收光譜 。② 主要應(yīng)用： —— 有對(duì)照品、標(biāo)準(zhǔn)圖譜 —— 確定特征官能團(tuán)、區(qū)分晶型等 ③ 技術(shù)要求： a. 按藥典規(guī)定方法校正和檢定儀器； b. 正確選擇測(cè)試方法和條件 固體樣品首選溴化鉀壓片法； 離子交換 氯化鉀壓片； 晶型變化 糊法； c. 準(zhǔn)確、合理、充分的圖譜解析 。n 結(jié)果解析：樣品與對(duì)照品的實(shí)測(cè)值同理論計(jì)算值基本相符， C、 H、 N、的誤差均在千分之五以內(nèi)，同含 5個(gè)結(jié)晶水的鹽酸大觀霉素分子式 C14H24ClN2O7?2HCl?5H2O符合。 d. 附測(cè)試報(bào)告單的復(fù)印件。 c. 應(yīng)給出計(jì)算理論值所依據(jù)的分子式，包括結(jié)晶水（或結(jié)晶溶劑 ) 。特別是對(duì)測(cè)試樣品的預(yù)處理方法、條件。 C、 H、 N元素可采用自動(dòng)元素分析儀測(cè)定，其他元素可采用適宜的物理或化學(xué)方法測(cè)定。 除氧元素外，其余各種元素一般均能準(zhǔn)確測(cè)定其含量。 如涉及構(gòu)型確證，若母核手性中心構(gòu)型沒有改變時(shí)，重點(diǎn)在于側(cè)鏈和取代基中新引入手性中心的構(gòu)型確定。8. 半合成化合物 分子母核的結(jié)構(gòu)為已知并可以確證其原分子母核結(jié)構(gòu)在合成過程中未發(fā)生改變的，可適當(dāng)簡(jiǎn)化對(duì)母核部分結(jié)構(gòu)的確證工作。7. 金屬鹽類和絡(luò)合物 除通常要求的各項(xiàng)測(cè)試外，還應(yīng)提供確證分子中金屬元素的種類、存在形式和含量的有關(guān)圖譜和分析數(shù)據(jù)。6. 不含金屬元素的有機(jī)鹽類或復(fù)合物 應(yīng)同時(shí)提供 成鹽前后 的兩套波譜和試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 可使用
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