【正文】 物除出現(xiàn)腹瀉增加外，沒有觀察到其它任何不良反應。 重點關注 : 為 盡量減少注射劑滅菌前的微生物負荷，應考慮對所用原輔料進行相應的 微生物控制 。 注射劑 選用輔料的基本原則 ? 符合注射用要求 ? 在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料種類及用量應盡可能少。 ? 所用的輔料必須符合注射要求。 化學藥品技術標準 國食藥監(jiān)注 [2022]271號 ?原料藥、輔料的來源和質量控制 重點 注射劑 原料藥和 輔料 原料藥： 是否為已批準上市的注射用原料藥 質量是否能夠達到注射用要求 輔料： 是否有使用依據 用量是否合理 質量是否符合注射用要求 注射劑： ? 由于注射劑直接靜脈給藥，對輔料的要求比口服制劑嚴格得多。 對某些不常用的輔料，或輔料用量過大，超出常規(guī)用量且無文獻支持的，需進行必要的藥理毒理試驗，以驗證這些輔料在所選用量下的安全性。 提供詳細的精制工藝及其選擇依據、內控標準的制定依據。 《 藥用輔料管理辦法 》 （試行）（征求意見稿） 《 藥用原輔材料備案管理規(guī)定 》 正在起草中 ? 分為總則、基本要求、備案資料的提交和變更、備案資料的使用、備案資料的管理、附 則六個部分，共二十八條 ? 考慮到技術要求的動態(tài)更新，采用 《 規(guī)定 》 正文單獨發(fā)布，各類藥用原輔材料的申報要求以指導原則而不是正文附件的形式發(fā)布 ? 《 規(guī)定 》 中明確了相應的管理信息系統(tǒng)的地位和管理責任方，以電子 CTD格式技術文件為推進切入點 《 藥用原輔材料備案管理規(guī)定 》 草稿 幾個重要的條款 ? 規(guī)定適用于原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器備案資料的提交、變更、使用和管理 ? 藥用原輔材料備案資料由基本信息、授權公開信息、非公開信息和備案號組成 重點關注 注射用輔料 來源的規(guī)范 情況之一 : 采用已批準上市的注射用輔料 需提供合法來源及質量控制的詳細資料 情況之二 : 采用 SFDA尚未批準供注射途徑使用的輔料 按新輔料與制劑一并申報注冊 以下情況除外： ■ 使用國外公司生產，并且已經在國外上市注射劑中使用，但尚未正式批準進口的輔料 申請臨床 暫不要求提供 《 進口藥品注冊證 》 須提供該輔料的國外藥用依據、執(zhí)行的質量標準及檢驗報告 制劑批準生產前所用輔料應獲得進口注冊。 對藥品的安全性、有效性、質量可控性具有非常重要的影響。 輔料是主藥外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。 粉針劑或部分小容量注射劑 改變上市產品的劑型（粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑互換）原則之一 : 無菌保證水平不能降低 。原則上首選劑型應能采用 終端滅菌工藝（ F0≥8 ），以保證 SAL≤10 6。 引發(fā)藥 害事件的產品均通過了無菌檢查。 用藥的 順應性 ◎ 一般特殊味覺的藥 ◎ 長期用藥體積不宜太大，或數量太多 ◎ 長期用藥每日次數不宜太多 ◎ 長期用藥不宜注射 ◎ 長期用藥不宜特殊途徑：如 :栓劑 ◎ 不包衣以白色為好 ◎ 藥物的外觀 ◎ 性價比 實例 1: 利巴韋林 口腔崩解片 實例 2:羅格列酮 依替膦酸羅格列酮膠囊 實例 3:碘化鉀片 治療女性經前期乳腺增生引起的疼痛 實例 4：解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素 口腔崩解片 (4)工業(yè)化生產的可行性 重點 : 化學藥品注射劑 滅菌工藝 的問題 滅菌安全相關的藥害事件 美國： 1971年 3月， 7個州 8家醫(yī)院發(fā)生了 405起敗血癥 。 如口服藥物已可滿足臨床需求 ， 除特殊需要外 ， 不宜再開發(fā)注射制劑；如肌肉注射能夠滿足臨床需要 ， 盡量不選擇靜脈給藥 。 實例 :鹽酸多柔比星注射用粉針及長循環(huán)脂質體藥代參數的比較 （ 2） 臨床治療的需要 結合臨床治療需求選擇劑型。 在處方中不宜加入透皮滲透促進劑，以避免由于主藥的吸收增加，而引發(fā)臨床使用上的安全性隱患。 如果在治療皮膚感染的制劑中加入透皮吸收劑，可能導致藥物進入體循環(huán)，造成不必要的不良反應。如對于主要吸收部位在十二指腸的藥物，如果開發(fā)為腸溶片或緩釋制劑，則可能發(fā)揮不了應有的療效。 如 :輔酶 Q10→ 粉針劑 因輔酶 Q10在水中的溶解性差，需要在處方中添加表面活性劑助溶，聚山梨酯 80加入后，輔酶 Q10被聚山梨酯80分子的疏水基團包裹，以水包 “ 油 ” 的形式形成微團溶解于水中，形成乳濁液 。這一過程必然造成臨床使用的復雜性。 實例 2：為將難溶性藥物制成粉針劑而增加臨床使用方法復雜性的作法 : 如 : 氟康唑、替硝唑 → 粉針劑 為使之溶解，利用其在酸中溶解的性質，在處方中加入大量鹽酸，再冷凍干燥制成粉針。 目前認為 不合理 的改劑型： 難溶性藥物制成泡騰片、泡騰顆粒 難溶性藥物制成粉針 實例 分散片 或軟膠囊 如：加替沙星及甲磺酸加替沙星 本品水溶性好，制成分散片加水后在水中呈分散狀態(tài)的是片劑輔料而不是藥物，因此并不是實際意義上的分散片； 制成軟膠囊形成油性混懸液導致產品的體內吸收狀況改變 ； ?如 : 復方甘草酸苷分散片 本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復方制劑 甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水 制成分散片不合理。 目前認為 不合理 的改劑型： 溶解性較好的藥物，制成分散片 溶解性較好的藥物，制成混懸劑或干混懸劑 溶解性較好的藥物制成軟膠囊 溶解度 ? 對于難溶性藥物，不易制成溶液劑。親脂性好的藥物從藥品中溶解和溶出性質差 相容性 輔料與藥物相容性 ,輔料 輔料相容性及其對藥品穩(wěn)定性影響 pH穩(wěn)定性關系 介質 pH值通常會影響溶液的穩(wěn)定性；此外，由于胃和腸中 pH不同，穩(wěn)定性有助于藥品儲存和給藥時降解 藥物的理化性質 ? 穩(wěn)定性 （對光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性） ? 生物學特性 （吸收、分布、代謝、消除等） 可以為劑型的選擇提供指導，在有些情況下甚至可能限定劑型的選擇。 (1)藥物的理化性質、穩(wěn)定性 和生物學性質 溶解度和 pKa 最適穩(wěn)定性及最終藥品溶解性的要求 粒徑 影響藥物溶解性，因而影響藥品的溶解速度 多晶性 可以改變藥物的溶解性。 化學藥品 CTD格式申報資料撰寫要求 ? CTD格式申報主要研究信息匯總表（原料藥） ? CTD格式申報主要研究信息匯總表（制劑） ? CTD格式申報資料撰寫要求（原料藥） ? CTD格式申報資料撰寫要求（制劑） ?各資料的基本要求 : ? 綜述資料 應系統(tǒng)全面、重點突出，綜述所作的研究工作 ,證明藥品的質量確實是穩(wěn)定、 可控的 ? 申報資料 為綜述資料提供充足的文獻與試驗依據，包括具體的文獻復印件及其譯文、試驗的實施過程及數據、圖表與照片等 注意掌握 關鍵點 綜述中關鍵點（ 1） ?原料藥 ? 制備工藝 ：研發(fā)過程、工藝變化情況及批次匯總表 ? 結構確證 ：雜質的定性研究與溯源 ? 質控 ：分析方法的驗證與對照品的標定 ? 穩(wěn)定性 ：樣品情況、結果的表述 綜述中關鍵點（ 2） ?制劑 ? 處方工藝 ：研發(fā)過程、變化情況及批次匯總表（代表性批次 ） ? 質量控制 ： 放行標準、有關物質方法學驗證應針對已知雜質、列明產品中可能含有的雜質、對照品的標定 ? 穩(wěn)定性 ：上市后的承諾和方案、使用中產品穩(wěn)定性 、 相容性試驗 申報資料的關鍵點（ 1） ?原料藥 ? 制備工藝 ：物料與中間體質控方法的必要驗證、關鍵起始原料的制備工藝、工藝驗證的分類要求 ? 結構確證 ：雜質的結構確證與溯源 ? 包材 ：檢驗報告、選擇依據、相容性研究 申報資料的關鍵點（ 2） ?制劑 ? 處方工藝研究 ：與對照藥品對比研究結果（包括 f2相似因子的比較 ）、 批分析匯總表、 包材的相容性研究 ? 生產工藝 ：詳略要求、主要設備的技術參數、大生產規(guī)模的要求（ 10倍量）、工藝驗證的要求與內容 ? 穩(wěn)定性 ：中試以上規(guī)模的樣品、使用中的穩(wěn)定性、上市后的穩(wěn)定性承諾與方案 二 . 制劑處方研究的技術要求和評價要點 藥物制劑設計是新藥研究和開發(fā)的起點，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應性的重要環(huán)節(jié)。 （一）按 《 藥品注冊管理辦法 》 附件 2申報資料要求提交的生產注冊申請申報資料仍予接收。 ? 二、 《 藥品注冊管理辦法 》 附件 2化學藥品注冊分類 1和2的臨床試驗申請和生產注冊申請的藥學資料，暫不按CTD格式提交資料。 SFDA發(fā)布的指導原則 : 化學藥物制劑研究基本技術指導原則 已有國家標準化學藥品研究技術指導原則 化學藥品技術標準 多組分生化藥技術標準 化學藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準 化學藥品注射劑基本技術要求 (試行 ) 多組分生化藥注射劑基本技術要求 (試行 ) 國外技術指導原則的翻譯和轉化 與原料及制備工藝相關 8項 制劑注冊申請對所附原料藥生產工藝資料的要求 原料藥 、 藥用輔料及包材申報資料的內容及格式要求 （ DMF） 仿制藥晶型研究的技術指導原則 工藝驗證的一般原則和方法 無菌工藝驗證資料的申報要求 藥用輔料的非臨床安全性評價技術指導原則 與制劑相關 3項 口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則 口服緩釋制劑體內外相關性研究技術指導原則 改變制劑處方和變更藥物給藥途徑的非臨床安全性評價技術指導原則 臨床藥理學方面的指導原則 15項 臨床研究進程中相關的指導原則 20項 不同治療領域的指導原則 44項 審評質量管理規(guī)范 2 項 管理程序 3項 中國藥品注冊通用技術文件 ?2022年 5月 5日發(fā)布了 《 關于對 CTD格式申報資料征求意見的函 》 （食藥監(jiān)注函[2022]86號） ?2022年 9月 30日正式發(fā)布 《 化學藥品 CTD格式申報資料撰寫要求 》 （國食藥監(jiān)注[2022]387號） 有關事項的通知 : ? 一、 《 藥品注冊管理辦法 》 附件 2化學藥品注冊分類 5和 6的生產注冊申請的藥學部分申報資料，可參照印發(fā)的 CTD格式整理提交，同時提交電子版。 ?藥劑學的概念 研究藥物制劑的基本理論、處方設計、制備工藝和合理應用的綜合性技術科學 。 ?穩(wěn)定性 三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品進行加速試驗和長期留樣試驗 ,制定合理的穩(wěn)定性研究方案 加速試驗 6個月，長期留樣試驗至少 6個月，以保證臨床試驗期間樣品的質量符合要求 在臨床試驗期間，繼續(xù)進行長期留樣試驗，確定藥品的包裝、貯藏條件和有效期 ? 經過臨床前研究和臨床研究 ,對藥物的價值有了充分的認識 , 可根據相關的法規(guī)和技術要求 ,根據前期的研究結果準備申報資料 ,上報審批。 重點針對工藝放大樣品進行質量研究，積累工藝放大后樣品質量變化的數據，并通過工藝放大樣品的研究，進一步驗證方法的可行性。 ?質量控制 因藥物的處方工藝基本確定 ,故需進行全面的質量研究工作。 ?原料藥制備工藝 ? 進行工藝放大研究和工藝驗證研究 （包括：設備的選擇和評估；原材料和試劑的規(guī)格對產品質量的影響；工藝條件和工藝參數，以及工藝參數的可接受范圍；工藝步驟的評估，確認可能影響產品質量的工藝步驟及可接受的操作范圍） ? 進行工藝放大的質量風險