【正文】 動(dòng)物除出現(xiàn)腹瀉增加外，沒(méi)有觀察到其它任何不良反應(yīng)。 重點(diǎn)關(guān)注 : 為 盡量減少注射劑滅菌前的微生物負(fù)荷，應(yīng)考慮對(duì)所用原輔料進(jìn)行相應(yīng)的 微生物控制 。 注射劑 選用輔料的基本原則 ? 符合注射用要求 ? 在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料種類及用量應(yīng)盡可能少。 ? 所用的輔料必須符合注射要求。 化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)食藥監(jiān)注 [2022]271號(hào) ?原料藥、輔料的來(lái)源和質(zhì)量控制 重點(diǎn) 注射劑 原料藥和 輔料 原料藥： 是否為已批準(zhǔn)上市的注射用原料藥 質(zhì)量是否能夠達(dá)到注射用要求 輔料： 是否有使用依據(jù) 用量是否合理 質(zhì)量是否符合注射用要求 注射劑： ? 由于注射劑直接靜脈給藥，對(duì)輔料的要求比口服制劑嚴(yán)格得多。 對(duì)某些不常用的輔料，或輔料用量過(guò)大，超出常規(guī)用量且無(wú)文獻(xiàn)支持的，需進(jìn)行必要的藥理毒理試驗(yàn)，以驗(yàn)證這些輔料在所選用量下的安全性。 提供詳細(xì)的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)。 《 藥用輔料管理辦法 》 （試行）（征求意見(jiàn)稿） 《 藥用原輔材料備案管理規(guī)定 》 正在起草中 ? 分為總則、基本要求、備案資料的提交和變更、備案資料的使用、備案資料的管理、附 則六個(gè)部分，共二十八條 ? 考慮到技術(shù)要求的動(dòng)態(tài)更新，采用 《 規(guī)定 》 正文單獨(dú)發(fā)布，各類藥用原輔材料的申報(bào)要求以指導(dǎo)原則而不是正文附件的形式發(fā)布 ? 《 規(guī)定 》 中明確了相應(yīng)的管理信息系統(tǒng)的地位和管理責(zé)任方，以電子 CTD格式技術(shù)文件為推進(jìn)切入點(diǎn) 《 藥用原輔材料備案管理規(guī)定 》 草稿 幾個(gè)重要的條款 ? 規(guī)定適用于原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器備案資料的提交、變更、使用和管理 ? 藥用原輔材料備案資料由基本信息、授權(quán)公開(kāi)信息、非公開(kāi)信息和備案號(hào)組成 重點(diǎn)關(guān)注 注射用輔料 來(lái)源的規(guī)范 情況之一 : 采用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料 需提供合法來(lái)源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料 情況之二 : 采用 SFDA尚未批準(zhǔn)供注射途徑使用的輔料 按新輔料與制劑一并申報(bào)注冊(cè) 以下情況除外： ■ 使用國(guó)外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國(guó)外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料 申請(qǐng)臨床 暫不要求提供 《 進(jìn)口藥品注冊(cè)證 》 須提供該輔料的國(guó)外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告 制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊(cè)。 對(duì)藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性具有非常重要的影響。 輔料是主藥外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。 粉針劑或部分小容量注射劑 改變上市產(chǎn)品的劑型（粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑互換）原則之一 : 無(wú)菌保證水平不能降低 。原則上首選劑型應(yīng)能采用 終端滅菌工藝（ F0≥8 ），以保證 SAL≤10 6。 引發(fā)藥 害事件的產(chǎn)品均通過(guò)了無(wú)菌檢查。 用藥的 順應(yīng)性 ◎ 一般特殊味覺(jué)的藥 ◎ 長(zhǎng)期用藥體積不宜太大，或數(shù)量太多 ◎ 長(zhǎng)期用藥每日次數(shù)不宜太多 ◎ 長(zhǎng)期用藥不宜注射 ◎ 長(zhǎng)期用藥不宜特殊途徑：如 :栓劑 ◎ 不包衣以白色為好 ◎ 藥物的外觀 ◎ 性價(jià)比 實(shí)例 1: 利巴韋林 口腔崩解片 實(shí)例 2:羅格列酮 依替膦酸羅格列酮膠囊 實(shí)例 3:碘化鉀片 治療女性經(jīng)前期乳腺增生引起的疼痛 實(shí)例 4：解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素 口腔崩解片 (4)工業(yè)化生產(chǎn)的可行性 重點(diǎn) : 化學(xué)藥品注射劑 滅菌工藝 的問(wèn)題 滅菌安全相關(guān)的藥害事件 美國(guó)： 1971年 3月， 7個(gè)州 8家醫(yī)院發(fā)生了 405起敗血癥 。 如口服藥物已可滿足臨床需求 ， 除特殊需要外 ， 不宜再開(kāi)發(fā)注射制劑；如肌肉注射能夠滿足臨床需要 ， 盡量不選擇靜脈給藥 。 實(shí)例 :鹽酸多柔比星注射用粉針及長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體藥代參數(shù)的比較 （ 2） 臨床治療的需要 結(jié)合臨床治療需求選擇劑型。 在處方中不宜加入透皮滲透促進(jìn)劑，以避免由于主藥的吸收增加，而引發(fā)臨床使用上的安全性隱患。 如果在治療皮膚感染的制劑中加入透皮吸收劑，可能導(dǎo)致藥物進(jìn)入體循環(huán)，造成不必要的不良反應(yīng)。如對(duì)于主要吸收部位在十二指腸的藥物，如果開(kāi)發(fā)為腸溶片或緩釋制劑，則可能發(fā)揮不了應(yīng)有的療效。 如 :輔酶 Q10→ 粉針劑 因輔酶 Q10在水中的溶解性差，需要在處方中添加表面活性劑助溶，聚山梨酯 80加入后，輔酶 Q10被聚山梨酯80分子的疏水基團(tuán)包裹，以水包 “ 油 ” 的形式形成微團(tuán)溶解于水中，形成乳濁液 。這一過(guò)程必然造成臨床使用的復(fù)雜性。 實(shí)例 2：為將難溶性藥物制成粉針劑而增加臨床使用方法復(fù)雜性的作法 : 如 : 氟康唑、替硝唑 → 粉針劑 為使之溶解，利用其在酸中溶解的性質(zhì)，在處方中加入大量鹽酸，再冷凍干燥制成粉針。 目前認(rèn)為 不合理 的改劑型： 難溶性藥物制成泡騰片、泡騰顆粒 難溶性藥物制成粉針 實(shí)例 分散片 或軟膠囊 如：加替沙星及甲磺酸加替沙星 本品水溶性好，制成分散片加水后在水中呈分散狀態(tài)的是片劑輔料而不是藥物，因此并不是實(shí)際意義上的分散片； 制成軟膠囊形成油性混懸液導(dǎo)致產(chǎn)品的體內(nèi)吸收狀況改變 ； ?如 : 復(fù)方甘草酸苷分散片 本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方制劑 甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水 制成分散片不合理。 目前認(rèn)為 不合理 的改劑型： 溶解性較好的藥物，制成分散片 溶解性較好的藥物，制成混懸劑或干混懸劑 溶解性較好的藥物制成軟膠囊 溶解度 ? 對(duì)于難溶性藥物，不易制成溶液劑。親脂性好的藥物從藥品中溶解和溶出性質(zhì)差 相容性 輔料與藥物相容性 ,輔料 輔料相容性及其對(duì)藥品穩(wěn)定性影響 pH穩(wěn)定性關(guān)系 介質(zhì) pH值通常會(huì)影響溶液的穩(wěn)定性；此外，由于胃和腸中 pH不同，穩(wěn)定性有助于藥品儲(chǔ)存和給藥時(shí)降解 藥物的理化性質(zhì) ? 穩(wěn)定性 （對(duì)光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性） ? 生物學(xué)特性 （吸收、分布、代謝、消除等） 可以為劑型的選擇提供指導(dǎo)，在有些情況下甚至可能限定劑型的選擇。 (1)藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性 和生物學(xué)性質(zhì) 溶解度和 pKa 最適穩(wěn)定性及最終藥品溶解性的要求 粒徑 影響藥物溶解性，因而影響藥品的溶解速度 多晶性 可以改變藥物的溶解性。 化學(xué)藥品 CTD格式申報(bào)資料撰寫要求 ? CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（原料藥） ? CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（制劑） ? CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（原料藥） ? CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（制劑） ?各資料的基本要求 : ? 綜述資料 應(yīng)系統(tǒng)全面、重點(diǎn)突出，綜述所作的研究工作 ,證明藥品的質(zhì)量確實(shí)是穩(wěn)定、 可控的 ? 申報(bào)資料 為綜述資料提供充足的文獻(xiàn)與試驗(yàn)依據(jù)，包括具體的文獻(xiàn)復(fù)印件及其譯文、試驗(yàn)的實(shí)施過(guò)程及數(shù)據(jù)、圖表與照片等 注意掌握 關(guān)鍵點(diǎn) 綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（ 1） ?原料藥 ? 制備工藝 ：研發(fā)過(guò)程、工藝變化情況及批次匯總表 ? 結(jié)構(gòu)確證 ：雜質(zhì)的定性研究與溯源 ? 質(zhì)控 ：分析方法的驗(yàn)證與對(duì)照品的標(biāo)定 ? 穩(wěn)定性 ：樣品情況、結(jié)果的表述 綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（ 2） ?制劑 ? 處方工藝 ：研發(fā)過(guò)程、變化情況及批次匯總表（代表性批次 ） ? 質(zhì)量控制 ： 放行標(biāo)準(zhǔn)、有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證應(yīng)針對(duì)已知雜質(zhì)、列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)、對(duì)照品的標(biāo)定 ? 穩(wěn)定性 ：上市后的承諾和方案、使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性 、 相容性試驗(yàn) 申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（ 1） ?原料藥 ? 制備工藝 ：物料與中間體質(zhì)控方法的必要驗(yàn)證、關(guān)鍵起始原料的制備工藝、工藝驗(yàn)證的分類要求 ? 結(jié)構(gòu)確證 ：雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證與溯源 ? 包材 ：檢驗(yàn)報(bào)告、選擇依據(jù)、相容性研究 申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（ 2） ?制劑 ? 處方工藝研究 ：與對(duì)照藥品對(duì)比研究結(jié)果（包括 f2相似因子的比較 ）、 批分析匯總表、 包材的相容性研究 ? 生產(chǎn)工藝 ：詳略要求、主要設(shè)備的技術(shù)參數(shù)、大生產(chǎn)規(guī)模的要求（ 10倍量）、工藝驗(yàn)證的要求與內(nèi)容 ? 穩(wěn)定性 ：中試以上規(guī)模的樣品、使用中的穩(wěn)定性、上市后的穩(wěn)定性承諾與方案 二 . 制劑處方研究的技術(shù)要求和評(píng)價(jià)要點(diǎn) 藥物制劑設(shè)計(jì)是新藥研究和開(kāi)發(fā)的起點(diǎn)，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性的重要環(huán)節(jié)。 （一）按 《 藥品注冊(cè)管理辦法 》 附件 2申報(bào)資料要求提交的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)申報(bào)資料仍予接收。 ? 二、 《 藥品注冊(cè)管理辦法 》 附件 2化學(xué)藥品注冊(cè)分類 1和2的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。 SFDA發(fā)布的指導(dǎo)原則 : 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 多組分生化藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問(wèn)題判定標(biāo)準(zhǔn) 化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求 (試行 ) 多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求 (試行 ) 國(guó)外技術(shù)指導(dǎo)原則的翻譯和轉(zhuǎn)化 與原料及制備工藝相關(guān) 8項(xiàng) 制劑注冊(cè)申請(qǐng)對(duì)所附原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求 原料藥 、 藥用輔料及包材申報(bào)資料的內(nèi)容及格式要求 （ DMF） 仿制藥晶型研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 工藝驗(yàn)證的一般原則和方法 無(wú)菌工藝驗(yàn)證資料的申報(bào)要求 藥用輔料的非臨床安全性評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則 與制劑相關(guān) 3項(xiàng) 口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 口服緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 改變制劑處方和變更藥物給藥途徑的非臨床安全性評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則 臨床藥理學(xué)方面的指導(dǎo)原則 15項(xiàng) 臨床研究進(jìn)程中相關(guān)的指導(dǎo)原則 20項(xiàng) 不同治療領(lǐng)域的指導(dǎo)原則 44項(xiàng) 審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范 2 項(xiàng) 管理程序 3項(xiàng) 中國(guó)藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件 ?2022年 5月 5日發(fā)布了 《 關(guān)于對(duì) CTD格式申報(bào)資料征求意見(jiàn)的函 》 （食藥監(jiān)注函[2022]86號(hào)） ?2022年 9月 30日正式發(fā)布 《 化學(xué)藥品 CTD格式申報(bào)資料撰寫要求 》 （國(guó)食藥監(jiān)注[2022]387號(hào)） 有關(guān)事項(xiàng)的通知 : ? 一、 《 藥品注冊(cè)管理辦法 》 附件 2化學(xué)藥品注冊(cè)分類 5和 6的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)部分申報(bào)資料，可參照印發(fā)的 CTD格式整理提交，同時(shí)提交電子版。 ?藥劑學(xué)的概念 研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學(xué) 。 ?穩(wěn)定性 三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn) ,制定合理的穩(wěn)定性研究方案 加速試驗(yàn) 6個(gè)月，長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)至少 6個(gè)月，以保證臨床試驗(yàn)期間樣品的質(zhì)量符合要求 在臨床試驗(yàn)期間，繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)，確定藥品的包裝、貯藏條件和有效期 ? 經(jīng)過(guò)臨床前研究和臨床研究 ,對(duì)藥物的價(jià)值有了充分的認(rèn)識(shí) , 可根據(jù)相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)要求 ,根據(jù)前期的研究結(jié)果準(zhǔn)備申報(bào)資料 ,上報(bào)審批。 重點(diǎn)針對(duì)工藝放大樣品進(jìn)行質(zhì)量研究，積累工藝放大后樣品質(zhì)量變化的數(shù)據(jù)，并通過(guò)工藝放大樣品的研究，進(jìn)一步驗(yàn)證方法的可行性。 ?質(zhì)量控制 因藥物的處方工藝基本確定 ,故需進(jìn)行全面的質(zhì)量研究工作。 ?原料藥制備工藝 ? 進(jìn)行工藝放大研究和工藝驗(yàn)證研究 （包括：設(shè)備的選擇和評(píng)估；原材料和試劑的規(guī)格對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響；工藝條件和工藝參數(shù)，以及工藝參數(shù)的可接受范圍；工藝步驟的評(píng)估，確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍） ? 進(jìn)行工藝放大的質(zhì)量風(fēng)