【正文】 雜質(zhì)控制 雜質(zhì)譜評估與分析 反應(yīng)終點(diǎn)判斷 工藝參數(shù)控制 關(guān)鍵工藝步驟 雜質(zhì)去向分析 雜質(zhì)來源分析 雜質(zhì)控制策略 質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn) 雜質(zhì)譜分析的思路和切入點(diǎn) ● 思路：“以源為始” ◎不是僅僅局限于從得到的分析結(jié)果 色譜圖開始分析產(chǎn)品雜質(zhì)情況，而是 從雜質(zhì)來源的分析入手 ，結(jié)合產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)等分析可能存在于產(chǎn)品中的中間體、副產(chǎn)物、降解物、反應(yīng)物料等各種潛在雜質(zhì)，通過雜質(zhì)譜分析全面掌握產(chǎn)品的雜質(zhì)概貌，根據(jù)各類潛在雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)級別，有針對性地建立合適的分析方法，以確保各種潛在雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn) ◎跟蹤雜質(zhì)譜對安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，并結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則、文獻(xiàn)信息等評估雜質(zhì)的可接受水平，確立上市產(chǎn)品的雜質(zhì)控制限度 ◎同時(shí)， 通過雜質(zhì)譜分析明確可能的雜質(zhì)來源和去向 ，在制備工藝設(shè)置相應(yīng)雜質(zhì)的針對性控制措施，并通過產(chǎn)品包裝和貯藏條件的研究，有效抑制藥品的降解，實(shí)現(xiàn)從雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭主動(dòng)性地把控藥品雜質(zhì)。 異構(gòu)體：可根據(jù)國內(nèi)外 API質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，反過 來對 SM的異構(gòu)體進(jìn)行要求 水分、無機(jī)鹽：可根據(jù)工藝中的反應(yīng)類型 確定，如無水反應(yīng)中，原料的水 分應(yīng)嚴(yán)格控制；無機(jī)鹽對催化劑有 中毒作用，應(yīng)嚴(yán)格控制 ● 控制： 對 SM標(biāo)準(zhǔn)的控制 對供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的審計(jì)和技術(shù)約定 SM合理性論證與評估 考察方面： ★ 雜質(zhì)譜情況 包括異構(gòu)體、共存物、基因毒性雜質(zhì) ★ 分析方法的合理性 ★ 雜質(zhì)與衍生物在后續(xù)反應(yīng)中被清除的能力 關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)（ CPPs)是什么？如何確定？ “關(guān)鍵”： 為確保藥品符合要求而確立的 必須被 控制在預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)范圍（較窄） 之內(nèi) 的工藝步驟、工藝條件、試驗(yàn)要 求或其他有關(guān)的參數(shù)或項(xiàng)目。改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝，必須報(bào)原批準(zhǔn)部門審核批準(zhǔn)” API生產(chǎn)工藝研究與控制 ◆ 生產(chǎn)信息 ◎ 生產(chǎn)商 ◎ 生產(chǎn)工藝和過程控制 ◎ 物料控制 ◎ 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 ◎ 工藝驗(yàn)證和評價(jià) ◎ 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 工藝開發(fā)的終極目標(biāo) —— 獲得符合目標(biāo)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的產(chǎn)品 關(guān)鍵質(zhì)量屬性（ CQAs） 關(guān)鍵物料屬性CMA 關(guān)鍵工藝步驟 關(guān)鍵工藝參數(shù)CPP 基于 QbD的重要問題 ？ 特征： ①化學(xué)名稱，組成和結(jié)構(gòu)明確 ②有商業(yè)來源，有資質(zhì)的生產(chǎn) ③理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定的滿足工藝要求 ④有公認(rèn)的制備方法可查，質(zhì)量可控 ⑤越接近 API的起始原料質(zhì)控越嚴(yán)格 選擇依據(jù)： ①質(zhì)量第一原則：對 API質(zhì)量有重大影響的步驟應(yīng)自行生產(chǎn)與掌控 ②雜質(zhì)可控原則：顯著影響 API雜質(zhì)譜的生產(chǎn)步驟應(yīng)放在 API工藝中，根據(jù) SM工藝與結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性、后續(xù)工藝對 SM所含雜質(zhì)的清除能力選擇合適的 SM ③全程質(zhì)控的原則：供應(yīng)商的資質(zhì)（應(yīng)有晚上的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，如共線生產(chǎn)與清洗驗(yàn)證）、良好的溝通合作（如 SM工藝或過程控制有變化，應(yīng)及時(shí)告知 API生產(chǎn)廠家，以便及時(shí)進(jìn)行必要的變更研究） 起始物料的標(biāo)準(zhǔn)怎么建立？質(zhì)量如何控制？ ● 標(biāo)準(zhǔn)： 雜質(zhì)：依據(jù)起始原料生產(chǎn)工藝和結(jié)構(gòu)進(jìn)行相應(yīng)的 雜質(zhì)譜分析，評估各雜質(zhì)在原料藥生產(chǎn)工 藝條件下，對 API的影響制定標(biāo)準(zhǔn) 例如某 API研發(fā)中發(fā)現(xiàn)成品中有雜質(zhì) Q含量 %，超過指導(dǎo)原則單個(gè)未知雜質(zhì)限度 %的規(guī)定，多種純化措施難以降低其含量。 ? 自制對照品 ：提供詳細(xì)的制備方法、結(jié)構(gòu)研究、含量 和純度標(biāo)定的方法及結(jié)果。溶出度應(yīng)列出 6個(gè)檢測數(shù)據(jù)等等 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù) ? 提供 充分的依據(jù)（包括 我國與 ICH頒布的指導(dǎo)原則、各國現(xiàn)行版 藥典 、原研 廠同品種質(zhì)量對比研究結(jié)果 等），證明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的合理性。示例如下： 有關(guān)物質(zhì)比較： ? 通過對不同方法的比較說明主要項(xiàng)目（有關(guān)物質(zhì)等）的選擇依據(jù) 申報(bào)標(biāo)準(zhǔn) BP USP EP等 方法 液相條件 限度 分析方法的驗(yàn)證 ? 按照 《 化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則 》《 化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則 》《 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》《 化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 等以及 《 中華人民共和國藥典 》 附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，可按檢查方法逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜 ? 細(xì)信息參見申報(bào)資料 （注明頁碼） 項(xiàng)目 可接受標(biāo)準(zhǔn) 驗(yàn)證結(jié)果 專屬性 分離度不得小于 ，主峰純度因子應(yīng)大于980 線性和范圍 定量限 準(zhǔn)確度 各濃度下的平均回收率均應(yīng)在%~%之間， 9個(gè)回收率數(shù)據(jù)的相對標(biāo)準(zhǔn)差（ RSD)應(yīng)不大于 精密度 相對標(biāo)準(zhǔn)差不大于 溶液穩(wěn)定性 耐用性 主峰的拖尾因子不大于 ，主峰與雜質(zhì)峰必須達(dá)到基線分離，各條件下的含量數(shù)據(jù)（ n=6)的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 % 含量測定方法學(xué)驗(yàn)證 總結(jié) 示例如下： 批檢驗(yàn)報(bào)告 ? 提供至少三個(gè) 連續(xù)批次 （ 批號：）的 檢驗(yàn)報(bào)告，參見 申報(bào)資料 （ 注明 頁碼 ） ? 注音問題： A、項(xiàng)目齊全 B、重要項(xiàng)目應(yīng)有數(shù)據(jù)，不應(yīng)只是符合規(guī)定。并與其它藥典收載方法進(jìn)行比較。 * 結(jié)合起始原料和本品的制備工藝，詳細(xì)提供對原料藥可能存在的基因毒性雜質(zhì)所進(jìn)行的分析、研究和控制的資料，并根據(jù) ICH M7指導(dǎo)原則的要求，制定合理的控制