【正文】 定符合規(guī)定符合規(guī)定無 菌應符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定細菌內(nèi)毒素應符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定澄 明 度應符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定【含量測定】按平均裝量計算，含炎琥寧(C28H34KNaO10H2O)%～%按平均裝量計算，含炎琥寧(C28H34KNaO10六個批號的樣品按制訂的細菌內(nèi)毒素檢查法質(zhì)量標準進行檢查， EU/mg，符合標準規(guī)定?！虼?，其供試品相應的有效稀釋濃度為1/50mg/ml～1/3mg/ml。注射用炎琥寧質(zhì)量標準起草說明本質(zhì)量標準參照國家藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準[WS10001(HD0043)2002]而制訂，將熱原檢查項改為細菌內(nèi)毒素檢查，以下是注射用炎琥寧細菌內(nèi)毒素檢查法質(zhì)量標準及起草說明：根據(jù)中國藥典2000版二部附錄Ⅺ E 細菌內(nèi)毒素檢查法和附錄ⅪX F 細菌內(nèi)毒素檢查法應用指導的有關(guān)規(guī)定，制定本品的細菌內(nèi)毒素檢查法質(zhì)量標準：根據(jù)L=K/M，K=5EU/()，M是每kg每h的最大用藥量?！疽?guī)格】 （1）40mg （2）120mg 【貯藏】 密閉，在陰涼干燥處保存。H2O的重量。【含量測定】 取裝量差異項下的內(nèi)容物適量(約相當于炎琥寧28mg)，精密稱定，置100ml量瓶中，加稀乙醇適量使溶解，用稀乙醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加稀乙醇稀釋至刻度，搖勻；另精密稱取以五氧化二磷為干燥劑在60℃減壓干燥至恒重的脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯對照品適量，按同法制成每1ml中含25μg的溶液。無菌 取本品，分別加滅菌水制成每1ml中含10mg的溶液，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄Ⅺ H)，應符合規(guī)定。干燥失重 取本品，以五氧化二磷為干燥劑，在60℃減壓干燥至恒重，%(中國藥典2000年版二部附錄Ⅷ L)。 酸堿度 ，加水15ml使溶解，依法測定（中國藥典2000年版二部附錄Ⅵ H），~。（3）本品的水溶液顯鉀鹽與鈉鹽的鑒別反應（中國藥典2000年版二部附錄Ⅲ）?！捐b別】 （1）取本品約2mg，加稀乙醇1ml，溶解后，加3,5二硝基苯甲酸乙醇溶液(→100)和氫氧化鈉溶液(→100)各2滴，混勻，即顯紫紅色。本品可加適量的無菌注射用氯化鈉作稀釋劑。按平均裝量計算，含炎琥寧（C28H34KNaO10%～%之間。對三批樣品及上市樣品的測定結(jié)果見表6。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄Ⅳ A)，在251nm的波長處分別測定吸收度，計算求得供試品中脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯的含量，即得供試品中含有C28H34KNaO10見表5， （8）澄明度 參照《澄明度檢查細則和判斷標準》的規(guī)定進行檢查，取本品5支，擦凈容器外壁，40mg規(guī)格加入滅菌注射用水1ml（80 mg規(guī)格加滅菌注射用水2ml，200 mg規(guī)格加滅菌注射用水5ml），使藥粉全部溶解后，于傘棚邊沿處輕輕旋轉(zhuǎn)，使容器內(nèi)藥液形成旋流，隨即用目檢視。 采用二個廠家的鱟試劑對六個批號（0302103021030210302103021030219）的供試品進行了干擾試驗，結(jié)果表明供試品1/3mg/ml濃度的稀釋液對細菌內(nèi)毒素檢查法沒有干擾作用。由于本品在臨床上一次最大用藥量可達200mg，即確定M=200mg/()，因此，計算本品的細菌內(nèi)毒素限量L=。（7） 細菌內(nèi)毒素 取本品，依法檢查（中國藥典2000版二部附錄XIE）。兩個規(guī)格六批樣品的檢查結(jié)果見表5。結(jié)果均符合規(guī)定。結(jié)果均符合規(guī)定。另取上市樣品同法測定，檢查結(jié)果見附圖9及表8。C． 有關(guān)物質(zhì)檢查供試品溶液的配制 精密稱取本品約100mg，置10ml量瓶中，加稀乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。由圖可見，樣品在酸溶液中加熱24小時后，未見斑點，原因可能為樣品在酸中不溶，在酸性條件下也不降解；在堿中，產(chǎn)生了降解產(chǎn)物，但能與主斑點完全分離；在水中、高溫條件下幾乎沒有降解產(chǎn)物生成。用稀乙醇將各溶液稀釋至刻度，搖勻，得酸、堿、水降解產(chǎn)物溶液；將105℃放置的樣品用稀乙醇配制成每1ml中含10mg的溶液，得高溫降解產(chǎn)物溶液。A． 色譜條件薄層色譜板：含有羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠H薄層板(用前105℃活化半小時)；展開劑：甲醇正丁醇（7：3） 檢視方法：置紫外燈254nm下，5分鐘后檢視B． 分解產(chǎn)物溶液的制備：精密稱取030212批樣品適量約100mg，共3份，分別置于三個10ml量瓶中，、振搖，樣品在酸中不溶，在水和堿中溶解較好，溶液呈黃色，將各溶液置105℃加熱；另取適量樣品置105℃加熱，24小時后取出各樣品。測定結(jié)果見表2。（2）酸堿度 ，加水15ml溶解后，照中國藥典2000年版二部附錄Ⅵ H進行試驗，用pH計直接測定，兩個規(guī)格六批供試品及上市樣品的檢查結(jié)果見表2。表1 注射用炎琥寧性狀及鑒別試驗結(jié)果規(guī)格批號外觀性狀化學鑒別UV鑒別λmax(nm)離子鑒別上市對照微黃色塊狀物呈正反應呈正反應40mg030212微黃色塊狀物呈正反應呈正反應030213微黃色塊狀物呈正反應呈正反應030214微黃色塊狀物呈正反應呈正反應120mg030217微黃色塊狀物呈正反應呈正反應030218微黃色塊狀物呈正反應呈正反應030219微黃色塊狀物呈正反應呈正反應4　檢查（1）溶液的澄清度與顏色 ，加水10ml溶解后，參照中國藥典2000年版二部附錄Ⅸ A進行試驗，溶液應澄清無色；如顯色，與黃色或黃綠色6號標準比色液比較，不得更深。鑒別（3） 取本品適量，加水溶解，參照中國藥典2000年版二部附錄Ⅲ進行試驗，顯鉀鹽與鈉鹽的鑒別反應。兩個規(guī)格六批供試品及上市樣品的測定結(jié)果見表1。兩個規(guī)格六批供試品及上市樣品的性狀檢查結(jié)果見表1。按平均裝量計算，%～%。該公司《營業(yè)執(zhí)照》、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書復印件、檢驗報告、原料供應協(xié)議等證明性資料附后。表3 注射用炎琥寧影響因素試驗測定結(jié)果外觀性狀酸堿度澄清度及顏色澄明度有關(guān)物質(zhì)含量（%）0天微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定5天光照微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定高溫40℃微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定高溫60℃微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定10天光照微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定高溫40℃微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定高溫60℃微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定由以上試驗結(jié)果可知， ～，經(jīng)冷凍干燥后所得產(chǎn)品在高溫（60℃和40℃）和強光照射（照度4500Lx）的條件下放置10天，并于5天、10天取樣測定，其各項指標的測定結(jié)果與0天比較均無明顯差異，因此確定處方2為本品最終處方，且其pH值范圍為 ～。將樣品置高溫（60℃）、高溫（40℃） 和強光照射（照度4500Lx）的條件下放置10天，分別于第10天取樣，測定各項指標。 3. 考察不同條件下本品的穩(wěn)定性按處方2制備炎琥寧溶液，、分裝于西林瓶中，按上述工藝進行冷凍干燥。%（g/ml）、%（g/ml）、%（g/ml）的針用活性炭，在室溫條件下攪拌吸附30min。 由試驗結(jié)果可知，本品自身成形性良好，不需添加任何賦形劑即能成形良好；樣品水溶性良好，加水即溶，且溶液澄清，符合凍干制劑的質(zhì)量要求，同時考慮到凍干成本等問題，暫定為處方2。處方6：類白色塊狀，外觀疏松細膩，呈海綿狀，骨架良好，加水即溶，溶液澄清。 處方4：微黃色疏松塊狀，呈海綿狀，表面稍有裂紋或無，加水即溶，溶液澄清。 處方2：微黃色塊狀，外觀疏松細膩，呈海綿狀，骨架良好，加水即溶，溶液澄清。1. 賦形劑及溶液濃度對產(chǎn)品外觀的影響參考注射用炎琥寧質(zhì)量標準［WS－10001（HD－0043）－2002］知可加適量氯化鈉作稀釋劑，同時凍干針通常選用甘露醇作賦形劑，因此設計處方如下，見表1。 本品為穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯所制成的鉀鈉鹽，強酸、強堿環(huán)境下不穩(wěn)定，同時參照國家標準局制定的注射用炎琥寧質(zhì)量標準，本品制成濃度為10mg/ml的溶液時，～，經(jīng)影響因素考察試驗證實在此pH范圍內(nèi)本品穩(wěn)定。鑒于炎琥寧具有獨特的藥理作用、卓越的臨床療效、較好的市場前景，我公司立項研制該藥，意在為臨床用藥提供更多選擇，滿足人民群眾用藥需求，提高生命質(zhì)量。較之目前臨床使用較多的有穿琥寧注射液，本品不但使制劑穩(wěn)定性更好，而且減少了該藥注射時對肌肉的刺激性，減少了不良反應的發(fā)生。，軋蓋，全檢，包裝，入庫。 ：一次升華法，抽真空，升溫至20℃后保溫8小時，再升溫至20℃后保溫5小時。，除菌過濾（ ），分裝。綜上所述，我公司研制的注射用炎琥寧處方工藝合理、質(zhì)量可控、穩(wěn)定性良好。%%之間。（1）性狀：三批樣品（兩個規(guī)格）及市售產(chǎn)品均為微黃色塊狀物，符合國家標準規(guī)定；（2）鑒別：三批樣品及市售樣品化學鑒別及離子鑒別均呈正反應，紫外鑒別結(jié)果無明顯差異；（3）檢查：三批樣品及市售樣品溶液的澄清度與顏色、酸堿度、干燥失重、有關(guān)物質(zhì)、裝量、無菌、熱源、澄明度均符合國家標準規(guī)定，同時進行細菌內(nèi)毒毒檢查，符合規(guī)定。質(zhì)量研究：參照國家藥品標準第一冊（化學藥品地方標準上升為國家標準）炎琥寧的質(zhì)量標準[WS 10001(HD0043)2002]及中國藥典2000年版二部對本品進行了理化性質(zhì)、鑒別、檢查及含量測定等項試驗。本品為冷凍干燥工藝制備而成的粉針劑，工藝操作分三步：炎琥寧用注射用溶解，活性炭吸附，脫炭；測pH值及中間體含量，除菌過濾；冷凍干燥；加塞，軋蓋，全檢，包裝，入庫。【重 量】【產(chǎn)品批號】【生產(chǎn)日期】【有 效 期】注射用炎琥寧山西普德藥業(yè)有限公司【批準文號】國藥準字HXXXXXXXX【藥品名稱】注射用炎琥寧【規(guī) 格】40mg、120mg【包 裝】5瓶/盒200盒【貯 藏】密閉，在陰涼干燥處保存?！景? 裝】5瓶/盒【遮 光】密閉，在陰涼干燥處保存。詳見說明書。一日12次。靜脈注射。注射用炎琥寧（40mg、120mg）包裝、標簽設計樣稿一、內(nèi)包裝標簽樣稿：注射用炎琥寧批準文號：產(chǎn)品批號：生產(chǎn)日期：有效期至：山西普德藥業(yè)有限公司二、小盒樣稿：產(chǎn)品批號：生產(chǎn)日期：有效期至：注射用炎琥寧【批準文號】國藥準字HXXXXXXXX【主要成份】炎琥寧【適 應 癥】本品適用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，詳見說明書【用法用量】肌肉注射。近年來，我國有關(guān)藥監(jiān)部門按照《藥品包裝、標簽和說明書管理規(guī)定》（暫行）的有關(guān)要求，對注射用炎琥寧使用說明書進行了修訂，并予以公布?！九鷾饰奶枴? 國藥準字H******【生產(chǎn)企業(yè)】企業(yè)名稱：地 址：郵政編碼：電話號碼：傳真號碼：網(wǎng) 址：注射用炎琥寧說明書起草說明炎琥寧是人工半合成所得的穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯（NAS）所制成的鉀、鈉鹽，可用于治療上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管肺炎等疾病。【包裝】 5瓶/盒，西林瓶包裝。本品不宜與氨基糖甙類、喹喏酮類藥物配伍?！緝和盟帯啃河昧孔脺p或遵醫(yī)囑?！咀⒁馐马棥勘酒沸柙谳斪⑶靶迈r配制。【禁忌】1．對本品過敏者禁用。臨用前，加滅菌注射用水適量使溶解。一日12次。靜脈滴注?！居梅ㄓ昧俊考∪庾⑸?。給大白鼠腹腔注射本品，劑量分別為36和84mg/kg,每日一次，連續(xù)10日，結(jié)果在上述劑量下本品對動物生長、食欲、毛色、活動、肝腎功及主要臟器病檢等均無明顯影響，是安全的。20 mg/kg和675177。動物實驗有抗早、中孕作用。H2O分子量：【性狀】本品為白色或微黃色粉末或塊狀物。注射用炎琥寧說明書樣稿【藥品名稱】通用名：注射用炎琥寧英文名：Potassium Sodium Pehydroandroandrographolide Succinate for Injection漢語拼音：Zhusheyong Yanhuning本品主要成份為炎琥寧，化學名稱為：14脫羥11,12二