【正文】 敵百蟲口服中毒時不用堿性溶液洗胃，因其在堿。對由皮膚吸收者，應(yīng)用溫水和肥皂清洗皮膚。此時即使用AChE復(fù)活藥，也難以恢復(fù)酶的活性，必須等待新生的AChE出現(xiàn)，才可水解Ach，此過程可能需要幾周時間。二、難逆性抗AChE藥——有機(jī)磷酸酯類（一）中毒機(jī)制有機(jī)磷酸酯類作用機(jī)制為可與AChE牢固結(jié)合，形成難以水解的磷?；疉chE，使AChE失去水解ACh的能力，造成體內(nèi)ACh大量積聚而引起一系列中毒癥狀。他克林他克林能易逆性抑制中樞膽堿酯酶活性，能較長時間滯留在中樞，主要用于阿爾茨海默病的治療。加蘭他敏加蘭他敏作用與新斯的明類似，可用于重癥肌無力、脊髓灰白質(zhì)炎后遺癥等治療，也可用于治療競爭性神經(jīng)肌肉阻斷藥過量中毒。臨床上常用于診斷重癥肌無力，尚可用于鑒別在重癥肌無力的治療過程中癥狀未被控制是由于抗AChE藥過量或不足。本藥全身毒性反應(yīng)較新斯的明嚴(yán)重，大劑量給藥時可致呼吸麻痹。本藥滴眼后可致睫狀肌收縮而引起調(diào)節(jié)痙攣，并可出現(xiàn)頭痛。臨床主要用于治療青光眼。眼內(nèi)局部應(yīng)用時，其作用類似于毛果蕓香堿，但較強(qiáng)而持久，表現(xiàn)為瞳孔縮小，眼內(nèi)壓下降。毒扁豆堿毒扁豆堿作用與新斯的明相似，但無直接激動受體作用。主要用于治療重癥肌無力，亦可用于治療麻痹性腸梗阻和術(shù)后尿潴留。禁用于機(jī)械性腸或泌尿道梗阻病人。還可出現(xiàn)胸悶和喘鳴。【不良反應(yīng)】與膽堿能神經(jīng)過度興奮癥狀相似，包括進(jìn)行性流涎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。不易進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)。其作用特點(diǎn)為對腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱，對骨骼肌及胃腸平滑肌興奮作用較強(qiáng)。新斯的明【藥理作用與機(jī)制】新斯的明（neostigmine）可抑制AChE活性而發(fā)揮完全擬膽堿作用，即可激動MN膽堿受體。這類藥物尚可引起細(xì)支氣管和輸尿管平滑肌纖維收縮。一般認(rèn)為抗AChE藥可逆轉(zhuǎn)由競爭性神經(jīng)肌肉阻斷劑引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹。此外，新斯的明尚可促進(jìn)小腸、大腸（尤其是結(jié)腸）的活動，促進(jìn)腸內(nèi)容排出。由于上述作用可促使眼房水回流，從而使眼內(nèi)壓下降?？鼓憠A酯酶藥與ACh一樣也能與 AChE結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使AChE活性受抑制，從而導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)末梢釋放的ACh堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用。下面所提及的主要是乙酰膽堿酯酶（AChE）。由于煙堿作用廣泛、復(fù)雜，故無臨床實(shí)用價值，僅具有毒理學(xué)意義?！九R床應(yīng)用】青光眼 【不良反應(yīng)］毛果蕓香堿過量可出現(xiàn)M膽堿受體過度興奮癥狀，可用足量阿托品對抗，并采用對癥療法和支持療法。此外，其他腺體如淚腺、胃腺、胰腺、小腸腺體和呼吸道腺體分泌亦增加。毛果蕓香堿的這種作用稱為調(diào)節(jié)痙攣。（2）降低限內(nèi)壓：毛果蕓香堿通過縮瞳作用可使虹膜向中心拉動，虹膜根部變薄，從而使處于虹膜周圍的前房角間隙擴(kuò)大，房水易于經(jīng)濾簾進(jìn)人鞏膜靜脈竇，使眼內(nèi)壓下降?！舅幚碜饔门c機(jī)制】能直接作用于副交感神經(jīng)（包括支配汗腺交感神經(jīng)）節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器官的M膽堿受體，尤其對眼和腺體作用較明顯。也可用于手術(shù)后尿潴留及口腔粘膜干燥癥的治療。貝膽堿貝膽堿不易被膽堿酯酶水解?？ò湍憠A卡巴膽堿不易被膽堿酯酶水解，作用時間較長。由于ACh不易進(jìn)人中樞，故盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)有膽堿受體存在，外周給藥很少產(chǎn)生中樞作用。當(dāng)ACh局部滴眼時，可致瞳孔收縮，調(diào)節(jié)于近視。 ACh可增強(qiáng)泌尿道平滑肌的蠕動和膀胱逼尿肌的收縮，使膀胱最大自主排空壓力增加，降低膀胱容積，同時舒張膀胱三角區(qū)和外括約肌，導(dǎo)致膀胱排空。（5）縮短心房不應(yīng)期：ACh不影響心房肌的傳導(dǎo)速度，但可使心房不應(yīng)期及動作電位時程縮短（即為迷走神經(jīng)作用）。ACh除了對心室肌的直接抑制作用以外，還能間接通過減弱支配心室的交感神經(jīng)活動，抑制心室收縮力。（4）減弱心肌收縮力：即為負(fù)性肌力作用。（3）減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo)：即為負(fù)性傳導(dǎo)作用。（2）減慢心率：亦稱負(fù)性頻率作用?！舅幚碜饔门c機(jī)制】（1）血管舒張：靜脈注射小劑量本藥可使全身血管舒張而造成血壓短暫下降，并伴有反射性心率加快。其性質(zhì)不穩(wěn)定，極易被體內(nèi)AChE水解，故毒性較小。故兩類神經(jīng)興奮時，常表現(xiàn)為心率減慢，作用部位及功能見表1。（三）受體功能及其分子機(jī)制M膽堿受體 鳥核苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（G蛋白）耦聯(lián)的超級家族受體N膽堿受體 配體門控離子通道型受體腎上腺素受體 G蛋白耦聯(lián)受體，第三節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能機(jī)體的多數(shù)器官都接受上述兩類神經(jīng)的雙重支配，而產(chǎn)生效應(yīng)往往相互拮抗，同時興奮時，占優(yōu)勢的神經(jīng)效應(yīng)通常會顯現(xiàn)出來。N膽堿受體亞型 Nm受體、Nn受體。可與NA、AD結(jié)合的受體稱腎上腺素受體，可分為α腎上腺素受體（α受體）和β腎上腺素受體（β受體）。二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體（一）受體命名 能與Ach結(jié)合的受體稱為乙酰膽堿受體。這種攝取方式對NA的攝取量較大，但其親合力則遠(yuǎn)低于攝取1。部分未進(jìn)入囊泡的NA可被胞質(zhì)液中線粒體膜上的單胺氧化酶（MAO）破壞。釋放量的NA約有75－90%被這種方式所攝取。(四)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的釋放胞裂外排量子化釋放其他釋放機(jī)制 共同傳遞(五)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的消失Ach作用的消失主要通過被突觸間隙的乙酰膽堿酶（AchE）所分解，每一分子的AchE在一分鐘內(nèi)能完成水解105分子的Ach，其中水解產(chǎn)物膽堿可被攝入神經(jīng)末梢，作為Ach再合成原料。膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙?；复呋潞铣葾Ch。ACh的合成主要在膽堿能神經(jīng)末梢。酪氨酸進(jìn)入神經(jīng)元后，經(jīng)羥化酶催化生成多巴，再經(jīng)脫羧酶催化生成多巴胺，進(jìn)入囊泡由多巴胺β羥化酶催化，合成為NA，并與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合，貯存于此。第五章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第一節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的分類第二節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物主要影響作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體的功能，即通過影響遞質(zhì)的合成、貯存、釋放、代謝等環(huán)節(jié)或直接與受體結(jié)合產(chǎn)生生物效應(yīng)。、對癥治療并舉。二．合理用藥原則合理用藥應(yīng)達(dá)到既能充分發(fā)揮藥物療效，又要避免或減少不良反應(yīng)。無病情需要而大量長期應(yīng)用藥物稱藥物濫用。前者是精神依賴，又稱習(xí)慣性。短期內(nèi)反復(fù)應(yīng)用數(shù)次后藥效降低甚至消失稱快速耐受性。連續(xù)用藥后機(jī)體對藥物的反應(yīng)性降低，需增加劑量才能恢復(fù)原效應(yīng)，稱耐受性。尤其肝腎功能不足時，藥物在肝臟的生物轉(zhuǎn)化及腎排泄功能發(fā)生障礙，消除速率變慢，易發(fā)生毒性反應(yīng)，適當(dāng)延長給藥間隔或減少給藥量可解決。另外老年人對許多藥物的反應(yīng)特別敏感。老年人血漿蛋白量較低，體內(nèi)水分較少，脂肪較多，故藥物的血漿蛋白結(jié)合率低，水溶性藥物分布容積小，而脂溶性藥物分布容積大。藥物在體外配伍直接發(fā)生物理或化學(xué)的相互作用而影響藥物療效或應(yīng)用后發(fā)生毒性反應(yīng)稱配伍禁忌。兩種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用時，效應(yīng)增強(qiáng)稱協(xié)同作用，效應(yīng)減弱稱拮抗作用。第四章影響藥物作用的因素及合理用藥[目的要求] 掌握影響藥物作用的因素及合理用藥原則。血流不豐富的組織器官（如皮膚、肌肉、神經(jīng)等）為周邊室。為了形象的描述藥物的體內(nèi)過程，研究人員設(shè)計了多種動力學(xué)模型。分布容積大的藥物,組織分布廣，反之則組織分布少。3..生物利用度(bioavilability，): F=AUC((op))/AUC(iv)x100% （clearanse,CL）: CL= （Vd）等于體內(nèi)總藥量與血藥濃度的比值，即 Vd=A（mg）/ C（mg/L），單位為升（L）。（K）單位時間內(nèi)藥物消除的百分速率稱消除速率常數(shù)。當(dāng)給藥時間間隔為一個t1/2 時，負(fù)荷量等于2倍的維持量。為維持Css所需劑量稱維持量（Dm）。任何途徑給藥都需經(jīng)過5個t1/2 達(dá)Css，停止給藥經(jīng)過5個t1/2 體內(nèi)藥物基本全部消除。，定時定量反復(fù)多次給藥經(jīng)5個t1/2 后所達(dá)到的血藥濃度稱穩(wěn)態(tài)血濃（Staady state concentration,Css）。其微分方程式為：dC/dt= , 積分方程式為：Ct= Cok部分藥物當(dāng)體內(nèi)藥量超過機(jī)體代謝能力時則為零級動力學(xué)消除，降至最大消除能力以下時，則按一級動力學(xué)消除。多數(shù)藥物以一級動力學(xué)消除。其微分方程式為：dC/dt =。若縱坐標(biāo)為效應(yīng)，則藥后產(chǎn)生的藥效隨時間的變化的關(guān)系（時效關(guān)系）繪制出的曲線，稱時效曲線。從乳汁排泄量較多的藥物應(yīng)注意對乳兒的影響。洋地黃毒甙中毒時，可服用消膽胺，消膽胺可與洋地黃毒甙在腸道結(jié)合，結(jié)合物隨糞便排泄，打斷肝腸循環(huán)。重吸收程度受尿液pH影響，應(yīng)用酸性藥或堿性藥，改變尿液的pH，可減少腎小管對藥物的重吸收。腎臟是藥物排泄的主要器官。某些藥物能增加肝藥酶的活性，增加藥物的生物轉(zhuǎn)化，稱肝藥酶誘導(dǎo)劑，反之則稱肝藥酶的抑制劑。肝臟微粒體的細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)，是肝內(nèi)促進(jìn)藥物代謝的主要酶系統(tǒng)，簡稱肝藥酶。即 Vd=A（mg）/ C（mg/L），單位為升（L）。如細(xì)胞內(nèi)液pH（）略低于細(xì)胞外液（）、弱堿性藥在細(xì)胞內(nèi)濃度略高，弱酸性藥在細(xì)胞外液濃度略高，根據(jù)這一原理，弱酸性藥苯巴比妥中毒時，用碳酸氫鈉堿化血液和尿液可使腦組織中藥物向血漿轉(zhuǎn)移，并減少腎小管的重吸收加速自尿排泄。③組織器官的屏障作用，如血腦屏障、胎盤屏障。影響分布的因素①藥物本身的物理化學(xué)性質(zhì)（包括分子大小、脂溶性、pKa等）。由于膜兩側(cè)pH不同，當(dāng)分布達(dá)平衡時膜兩側(cè)的藥量會有相當(dāng)大的差異。多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性藥物。藥物的解離度也因其pKa（酸性藥物解離常數(shù)的負(fù)對數(shù)）及所在溶液的pH不同而不同。藥物的吸收分布及排泄過程中的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有多種形式，但多數(shù)藥物是以簡單擴(kuò)散的物理機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)，擴(kuò)散速度除取決于膜的性質(zhì)、面積及膜兩側(cè)的濃度梯度外，還與藥物的性質(zhì)有關(guān)?？诜幬镂蘸蠼?jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，有些藥物首次進(jìn)入肝臟就被肝藥酶代謝，進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，稱為首關(guān)消除(first pass elimination)。了解房室模型及意義。掌握 首關(guān)消除概念及細(xì)胞膜兩側(cè)pH對藥物吸收和分布的影響。如長期應(yīng)用普萘洛爾突然停藥的反跳現(xiàn)象（rebound）。如異丙腎上腺素治療哮喘產(chǎn)生的耐受性。（六）第二信使(the second messenger)(cyclic adenosine3’,5’monophosphate, cAMP)β, D1, H2 → Gs → cAMP↑α, D2,M, opioid → GI → cAMP↓(cyclic guanosine3’,5’monophosphate, cGMP)(phosphatidyl inositol)α1,H1,5HT1,M1,。4．細(xì)胞內(nèi)受體(cellular receptor)甾體激素、vitamin A, D、甲狀腺激素等受體屬細(xì)胞內(nèi)受體。2．G蛋白偶聯(lián)受體(G protein coupling receptor)Gs, Si, Gt(transducin), Go α,β, D ,5HT, M, 阿片, 嘌呤, PG 等受體屬G蛋白偶聯(lián)受體。pA2是拮抗參數(shù)(antagonism parameter)：當(dāng)有一定濃度的拮抗藥存在時，激動劑增加1倍時才能達(dá)到原效應(yīng)，此時拮抗藥的負(fù)對數(shù)即拮抗參數(shù)，pA2 =log[I] =logKI 非競爭性拮抗藥（nonpetitive antagonist）與激動劑作用于同一受體，但結(jié)合牢固，分解慢或是不可逆的，或作用于相互關(guān)聯(lián)的不同受體。如果增加競爭性激動藥濃度，仍可達(dá)到Emax。完全激動藥(full agonist): α= 1 部分激動藥(partial agonist, mixed agonist): 與受體有親和力，但內(nèi)在活性較弱（α[RT] = [R] + [LR] + [IR]，[LR]/[RT] = [L]/KD + [L] [LR]/[RT] = [L]/[L] + KD(1 + [I]/KI)藥物的作用取決于 [I]/KI，[I]濃度愈高或KI愈小, 效應(yīng)低，拮抗作用強(qiáng)。pD2 =logKD 內(nèi)在活性（intrinsic activity by Ariens 1954）:α；即藥物激動受體的能力。3．受體與藥物的相互作用(1)占領(lǐng)學(xué)說（Occupation theory by Clark,1926）藥物作用強(qiáng)度與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比, 藥物與受體的相互作用是可逆的；藥物濃度與效應(yīng)服從質(zhì)量作用定律；藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量取決于受體周圍的藥物濃度、單位面積或單位容積內(nèi)受體總數(shù)；被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時, 藥物效應(yīng)增強(qiáng), 當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時, 藥物效應(yīng)達(dá)Emax.[A] + [R] = [AR] →→ E，KD = [A][R]/[ AR] KD: 解離常數(shù)；由于 [RT] = [R] + [ AR](RT: 代表受體總數(shù))[AR]/[RT] = [A]/KD + [A]；因?yàn)橹挥蠥R是有效的，E/Emax = [AR]/[RT] = [A]/KD + [A] 當(dāng) [A] = 0, E = 0 當(dāng) [A] KD, [AR]/[RT] = 100%, Emax，[AR]max = [RT] 當(dāng)[AR]/[RT] = 50%, EC50, KD = [A] KD 代表藥物與受體的親和力(mole)，即藥物與受體結(jié)合的能力。偽品摻入（counterfeit incorporation）抗代謝藥（antimetabolites） nucleotide acid metabolism （四）藥物與受體 1．受體(receptor)是細(xì)胞在進(jìn)化過程中形成的細(xì)胞蛋白成分，能識別周圍環(huán)境中的某些物質(zhì)，并與之結(jié)合，并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)觸發(fā)生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。極量（maximum dose）最大治療量。致死量（lethal dose）)引起動物死亡的劑量。中毒量(toxic dose)引起中毒的劑量。半數(shù)有效量(median effective dose, ED50)引起半數(shù)試驗(yàn)動物反應(yīng)的藥物劑量。個體差異(individual variability)效價強(qiáng)度(potency)能引起等效反應(yīng)的藥物相對濃度或劑量。最小有效量（minimum effective dose）亦稱閾劑量，藥物產(chǎn)生最小效應(yīng)的劑量。2．量反應(yīng)（graded response）藥理效應(yīng)以數(shù)或量表示。（二）藥物劑量與量效關(guān)系1．劑量效應(yīng)關(guān)系(doseeffect rel