【正文】 AChE通過下列三個步驟水解ACh：①ACh分子中帶正電荷的季銨陽離子頭，以靜電引力與AChE的陰離子部位相結(jié)合，同時ACh分子中的羰基碳與AChE酯解部位的絲氨酸的羥基以共價鍵結(jié)合，形成ACh與AChE的復(fù)合物；②ACh與AC。第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿酯酶可分為乙酰膽堿酯酶（AChE）和假性膽堿酯酶兩類，前類亦稱真性膽堿酯酶，主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，后一類膽堿酯酶對乙酰膽堿特異性較低。第二節(jié) N膽堿受體激動藥煙堿，亦稱尼古丁，由煙葉中提取，可興奮自主神經(jīng)節(jié)NN受體和神經(jīng)肌肉接頭的NM膽堿受體。 除興奮眼內(nèi)瞳孔括約肌和睫狀肌外，本藥還能興奮腸道平滑肌、支氣管平滑肌、子宮、膀胱及膽道平滑肌。（10～15mg皮下注射）可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。（3）調(diào)節(jié)痙攣：毛果蕓香堿激動睫狀肌M受體使環(huán)狀肌纖維向瞳孔中心方向收縮，造成懸韌帶放松，晶狀體由于本身彈性變凸，屈光度增加，此時只適合于視近物，而難以看清遠物。（1）縮瞳：本藥可激動瞳孔括約肌的M膽堿受體，表現(xiàn)為瞳孔縮小。二、生物堿類毛果蕓香堿毛果蕓香堿（pilocarpine，匹魯卡品），是從南美洲小灌木毛果蕓香屬植物中提出的生物堿?？捎糜谛g(shù)后腹氣脹、胃張力缺乏癥及胃滯留癥等的治療。但選擇性差、作用廣泛、副作用較多，且阿托品對它的解毒效果差，故較少全身給藥，目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。醋甲膽堿醋甲膽堿作用時間較長，主要用于口腔粘膜干燥癥，偶用于支氣管高敏性的診斷。此外，ACh尚可作用于自主神經(jīng)節(jié)和骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭的膽堿受體，使交感、副交感神經(jīng)節(jié)興奮，肌肉收縮。 ACh可增加多種腺體的分泌、收縮支氣管、興奮頸動脈竇和主動脈弓的化學(xué)感受器。 ACh可明顯興奮胃腸道，增加其收縮幅度和張力，也可增加胃腸平滑肌蠕動，并可促進胃腸分泌，產(chǎn)生惡心、曖氣、嘔吐、腹痛及排便等癥狀。這是由于迷走神經(jīng)末梢與交感神經(jīng)末梢緊密相鄰，迷走神經(jīng)末梢所釋放的ACh可激動交感神經(jīng)末梢突觸前膜M膽堿受體，抑制交感神經(jīng)末梢NA釋放，從而使心室收縮力減弱。心室的膽堿能神經(jīng)支配較少，因此，盡管ACh對心室肌有一定抑制作用，但它對心房收縮的抑制作用大于心室。ACh可延長房室結(jié)和浦肯野纖維的不應(yīng)期，使其傳導(dǎo)減慢。ACh能使竇房結(jié)舒張期自動除極延緩、復(fù)極化電流增加，從而延長動作電位達閾值的時間，導(dǎo)致心率減慢。其舒血管作用主要機制是由于激動血管內(nèi)皮細胞 M3亞型，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性舒張因子（EDRF）即一氧化氮（NO）釋放，從而引起鄰近平滑肌細胞松弛。因作用廣泛，選擇性差，主要用于動物實驗。表1 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的主要受體功能生理指征腎上腺素受體興奮膽堿受體興奮 類型效應(yīng)效應(yīng) 心臟心率 收縮力 傳導(dǎo)自律性β1 β1 β1 β1 ++ ++ ++ +++ M 受體 +++ + +++平滑肌動脈靜脈α1，α2 β1,β2 收縮舒張無作用 無作用氣管支氣管β2 舒張+ 收縮++ 胃壁腸壁括約肌α1α2β2 α1α2β2β2 α1 舒張+ 舒張+ 收縮+ 收縮+++ 收縮+++ 舒張+ 膽囊膽道β2 舒張+ 收縮+ 膀胱逼尿肌 三角肌與括約肌β2 α1 舒張+ 收縮++ 收縮+++ 舒張++ 瞳孔開大肌 瞳孔擴約肌 睫狀有肌α1舒張(遠)+ 無作用 收縮(瞳)+++ 收縮(近)+++ 腺體汗腺分泌α1 +(手心)（交）+++ 唾液腺分泌α1 β K+和H2O 淀粉酶+ K+和H2O +++ 支氣管 腺體α1 β2 減少 增加分泌+++ 代 謝肝臟糖代謝 骨骼肌糖代謝 脂肪代謝α1β2 β2 α1β2 β3 糖原分解、異生 肝糖原分解+ 脂肪分解+++ 無作用 無作用 無作用 第四節(jié) ENS藥物的作用形式和分類一、基本作用形式：直接作用于受體影響遞質(zhì)合成、轉(zhuǎn)運、貯存、釋放與失活二、藥物的分類第六章膽堿受體激動藥 第一節(jié) M膽堿受體激動藥一、膽堿酯類 乙酰膽堿ACh為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。如竇房結(jié)，當(dāng)腎上腺素能神經(jīng)興奮時，引起心率加快；但膽堿能神經(jīng)興奮時則引起心率減慢，是以后者效應(yīng)為優(yōu)勢的。腎上腺素受體分型 α受體亞型主要為αα2兩種亞型，其中αα2受體已被克隆出六種亞型基因，而β受體進一步分為βββ3三種亞型。（二）受體分型膽堿受體亞型 五種亞型：MMMMM5?？煞譃槎巨A型膽堿受體（M膽堿受體）和煙堿型膽堿受體（N膽堿受體）。且被攝取2攝入組織的NA并不貯存而很快被細胞內(nèi)兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）和MAO所破壞，因此可認為，攝取1為貯存型攝取，攝取2為代謝型攝取。許多非神經(jīng)組織如心肌、血管、腸道平滑肌也可攝取NA即為攝取2。攝取進入神經(jīng)末梢突觸的NA可進一步轉(zhuǎn)運進入囊泡中貯存，即為囊泡攝取。NA的失活主要依賴于神經(jīng)末梢的攝取，即為攝取1。進而轉(zhuǎn)運至囊泡與ATP和囊泡蛋白并存。與其合成有關(guān)的酶膽堿乙?；负鸵阴］o酶A。在整個合成過程中酪氨酸羥化酶是作為一種限速酶。一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)(一)化學(xué)傳遞學(xué)說發(fā)展(二)傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)(三)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成、貯存 NA生物的合成主要在神經(jīng)末梢。5對病人始終負責(zé)，密切觀察用藥后的反應(yīng)，及時調(diào)整劑量或更換藥物。據(jù)此提出幾條原則： ，針對適應(yīng)癥選藥。麻醉藥品的濫用不僅對用藥者危害大，對社會危害也極大。后者是物質(zhì)依賴，停藥會出現(xiàn)嚴(yán)重的生理機能紊亂，對機體產(chǎn)生危害，又稱成癮性。長期連續(xù)使用某種藥物，停藥后發(fā)生主觀不適或出現(xiàn)嚴(yán)重的戒斷癥狀稱依賴性。病原體及腫瘤細胞等對化學(xué)治療藥物的敏感性降低稱耐藥性，又叫抗藥性。、遺傳異常、心理因素等也會影響藥物的作用、因時以及用藥時間的長短等而異。這些因素都會使同樣劑量下老年人反應(yīng)強烈或發(fā)生毒性反應(yīng) 2病理情況同時存在其他疾病也會影響藥物的療效。老年人肝腎功能減退，藥物消除率下降。（二）機體方面因素包括，各種生理功能及自身調(diào)節(jié)功能尚未發(fā)育完全，對藥物的反應(yīng)比成年人更敏感。臨床應(yīng)選用療效協(xié)同而毒性拮抗的藥物配伍應(yīng)用。[教學(xué)內(nèi)容] （一）藥物方面因素包括藥物的劑型、聯(lián)合用藥配伍禁忌及藥物間的互作用。藥物首先進入中央室，進入中央室的藥物又向周邊室分布，中央室和周邊室之間分布達平衡需要一定時間過程。，藥物進入體內(nèi)后立即均勻分布。(五)房室模型藥物進入機體后，從體內(nèi)消除過程比較復(fù)雜。它不是一個真實的體積，只能近似的說明藥物在體內(nèi)分布的廣狹程度。半衰期與消除速率常數(shù)之間的關(guān)系可用t1/2=。(四)藥動學(xué)參數(shù)的概念、藥理學(xué)意義及各參數(shù)間的相互關(guān)系（t1/2）血漿藥物濃度降低一半所需時間稱半衰期（t1/2）。立即達到有效血濃所需要的劑量稱負荷量（DL）。當(dāng)給藥時間間隔為一個t1/2 時，首次劑量加倍可立即達到Css。此時血藥濃度穩(wěn)定在下一次給藥前的谷濃度和藥后的峰濃度之間。（clearanse,CL）單位時間內(nèi)多少容積的藥物從體內(nèi)被消除干凈稱除率,CL=,它與半衰期都是衡量藥物從體內(nèi)消除快慢的指標(biāo)。又稱恒量消除。積分方程式為：Ct=。(bioavilability)亦可用口服藥物的時量關(guān)系曲線下面積（AUC）與靜脈注射時時量關(guān)系的曲線下面積比值來表示，即 F=AUC（口服）/AUC（靜脈）100%(三)．藥物消除動力學(xué)：體內(nèi)藥物按瞬時血藥濃度（或體內(nèi)藥量）以恒定的百分比消除，稱一級動力學(xué)消除，又稱恒比消除。（二）．體內(nèi)藥量變化的時間過程（時效關(guān)系）概念及其曲線：以縱座標(biāo)為濃度，橫座標(biāo)為藥后時間，體內(nèi)藥量隨時間變化的關(guān)系（時量關(guān)系），可繪制出一條曲線，稱時量曲線。乳汁pH略低于血漿，堿性藥物部分可自乳汁排泄。有些藥物如洋地黃毒甙，部分在肝細胞與葡萄糖醛酸結(jié)合后，隨膽汁排入小腸，在小腸水解后游離藥物又被吸收，稱肝腸循環(huán)(hepatoenteral circulation)。原形經(jīng)腎臟排泄的藥物在腎小管可被重吸收，使藥物作用時間延長。(excretion)排泄是藥物從體內(nèi)排出體外的過程。肝藥酶具有活性有限、個體差異大、易受藥物的誘導(dǎo)和抑制的特點。(biotransformation)又稱代謝，是指藥物在體內(nèi)多種藥物代謝酶（尤其肝藥酶）作用下，化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的過程。分布容積（Vd）等于體內(nèi)總藥量（mg）與血藥濃度（mg/L）的比值。④細胞膜兩側(cè)體液的pH。②藥物與血漿蛋白結(jié)合率：結(jié)合藥不能通過生物膜，只有游離藥物才能向組織分布。(distribution)是指藥物從血循環(huán)系統(tǒng)到達組織器官的過程。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中解離少，分子態(tài)多，易通過生物膜；弱堿性藥物則相反。非解離型（分子態(tài)）藥物可以自由通過生物膜，離子型（解離型）藥物不易通過生物膜。分子小、脂溶性大、極性小、非解離型的藥物易通過生物膜。經(jīng)過肝臟首關(guān)消除過程后，進入體循環(huán)的藥量與實際給藥量的相對量和速度，稱生物利用度。[教學(xué)內(nèi)容]（一）藥物的體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝和排泄）(absorption)吸收是指藥物從用藥部位進入血循環(huán)的過程。2．熟悉藥物消除動力學(xué)、時量曲線及多次給藥的血藥濃度變化 3．掌握藥代動力學(xué)基本參數(shù)的藥理學(xué)意義。第三章藥物代謝動力學(xué)目的要求、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄的基本概念及影響因素。2．向上調(diào)節(jié)(upregulation): 受體增敏(receptor hypersitization)受體長期反復(fù)與拮抗藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目增加或?qū)λ幬锏拿舾行陨摺?．鈣離子(calcium ion)(七)受體的調(diào)節(jié)(the regulation of receptor)(downregulation)：受體脫敏(receptor desensitization)受體長期反復(fù)與激動藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目減少或?qū)铀幍拿舾行越档汀?．細胞因子受體(cytokin receptor)白細胞介素(interleukin)、紅細胞生成素(erythropoietin)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factors)、粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor)、催乳素(prolactin)、淋巴因子(lymphokines)等受體屬細胞因子受體。3．具有酪氨酸激酶活性受體(tyrosine kinase activity receptor)胰島素（insulin）、上皮細胞生長因子(epidermal growth factor, EGF)、血小板衍生的生長因子(plateletderived growth factor, PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factorβ,TGFβ)、胰島素樣生長因子(insulinlike growth factor)等受體屬具有酪氨酸激酶活性的受體。（五）受體類型1．門控離子通道型受體(ligandgated channel receptors，receptors containing ion channel)N, GABA 受體等屬門控離子通道型受體。E/Emax = *L+/(KD + *L+)= *L’+/*L’+ + KD(1+*I+/KI)*L’+/*L+ – 1 = [L]/KI [L’]/[L] 是劑量比(dose ratio),如將[L] 到[L]/[L]倍, 即能克服[I]的拮抗作用。如果[LR]/[RT]→100%, 激動藥的量效反應(yīng)曲線可以被競爭性拮抗藥平行右移。0≤α≤100%，E/Emax = α[AR]/[RT] 儲備受體(spare receptors by Stephenson 1956)沉默受體(silent receptors)(2)速率學(xué)說(rate theory)(3)二態(tài)學(xué)說(twomodel theory)5．激動藥與拮抗藥（1）激動藥(agonist)與受體有親和力又有內(nèi)在活性藥物。KD越大，親和力越低。受體的性質(zhì)：a 靈敏性(sensitivity)b 特異性(specificity)c 飽和性(saturability)d 可逆性(reversibility)〔R〕+ 〔L〕≒〔RL〕→效應(yīng)〔E〕+ 〔S〕≒〔ES〕≒〔ES〕’→ E + 代謝物質(zhì) e 多樣性(multiplevariation)2．配體(ligand)能與藥物特異性結(jié)合的物質(zhì)（如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)或藥物）。治療指數(shù)(therapeutic index, TI)＝ TD50/ED50 or TC50/EC50 or LD50/ED50（三）藥物的作用機制藥物的作用機制(mechanisms of action)或稱藥物作用原理(principle of action)是研究藥物作用的道理，即藥理效應(yīng)是如何產(chǎn)生的。半數(shù)致死量（median lethal dose,LD50）引起半數(shù)試驗動物死亡的藥物劑量。最小中毒量（minimum toxic dose）)引起中毒的最小劑量。半數(shù)有效濃度（concentration for 50% of maximum effect, EC50）引起半數(shù)試驗動物反應(yīng)的藥物劑量。3．質(zhì)反應(yīng)（（quantal response, allornonresponse）藥理效應(yīng)用全或無、陽性或陰性表示。最大效應(yīng)(效能，maximum efficacy,Emax)藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。最小有效濃度(minimum effective concentration, 閾濃度,threshold concentration, Cmin)藥物產(chǎn)生最小效應(yīng)的濃度。劑量反應(yīng)曲線(doseresponse curve)藥理效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物劑量或濃度為橫坐標(biāo)做圖得量效曲線。（6）特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)少數(shù)特異體質(zhì)病人對某些藥物產(chǎn)生的特殊反應(yīng)。（4）停藥反應(yīng)(withdrawal reaction, rebound, 反跳)突然停藥原有的疾病加劇。急性毒性(acute toxication)、慢性毒性（chronic toxication）和特殊毒性如 致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突變(mu