【正文】 (excretion)排泄是藥物從體內(nèi)排出體外的過(guò)程。腎臟是藥物排泄的主要器官。原形經(jīng)腎臟排泄的藥物在腎小管可被重吸收，使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。重吸收程度受尿液pH影響，應(yīng)用酸性藥或堿性藥，改變尿液的pH，可減少腎小管對(duì)藥物的重吸收。有些藥物如洋地黃毒甙，部分在肝細(xì)胞與葡萄糖醛酸結(jié)合后，隨膽汁排入小腸，在小腸水解后游離藥物又被吸收，稱肝腸循環(huán)(hepatoenteral circulation)。洋地黃毒甙中毒時(shí)，可服用消膽胺，消膽胺可與洋地黃毒甙在腸道結(jié)合，結(jié)合物隨糞便排泄，打斷肝腸循環(huán)。乳汁pH略低于血漿，堿性藥物部分可自乳汁排泄。從乳汁排泄量較多的藥物應(yīng)注意對(duì)乳兒的影響。（二）．體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過(guò)程（時(shí)效關(guān)系）概念及其曲線：以縱座標(biāo)為濃度，橫座標(biāo)為藥后時(shí)間，體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化的關(guān)系（時(shí)量關(guān)系），可繪制出一條曲線，稱時(shí)量曲線。若縱坐標(biāo)為效應(yīng)，則藥后產(chǎn)生的藥效隨時(shí)間的變化的關(guān)系（時(shí)效關(guān)系）繪制出的曲線，稱時(shí)效曲線。(bioavilability)亦可用口服藥物的時(shí)量關(guān)系曲線下面積（AUC）與靜脈注射時(shí)時(shí)量關(guān)系的曲線下面積比值來(lái)表示，即 F=AUC（口服）/AUC（靜脈）100%(三)．藥物消除動(dòng)力學(xué)：體內(nèi)藥物按瞬時(shí)血藥濃度（或體內(nèi)藥量）以恒定的百分比消除，稱一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，又稱恒比消除。其微分方程式為：dC/dt =。積分方程式為：Ct=。多數(shù)藥物以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。，又稱恒量消除。其微分方程式為：dC/dt= , 積分方程式為：Ct= Cok部分藥物當(dāng)體內(nèi)藥量超過(guò)機(jī)體代謝能力時(shí)則為零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，降至最大消除能力以下時(shí)，則按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。（clearanse,CL）單位時(shí)間內(nèi)多少容積的藥物從體內(nèi)被消除干凈稱除率,CL=,它與半衰期都是衡量藥物從體內(nèi)消除快慢的指標(biāo)。，定時(shí)定量反復(fù)多次給藥經(jīng)5個(gè)t1/2 后所達(dá)到的血藥濃度稱穩(wěn)態(tài)血濃（Staady state concentration,Css）。此時(shí)血藥濃度穩(wěn)定在下一次給藥前的谷濃度和藥后的峰濃度之間。任何途徑給藥都需經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2 達(dá)Css，停止給藥經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2 體內(nèi)藥物基本全部消除。當(dāng)給藥時(shí)間間隔為一個(gè)t1/2 時(shí)，首次劑量加倍可立即達(dá)到Css。為維持Css所需劑量稱維持量（Dm）。立即達(dá)到有效血濃所需要的劑量稱負(fù)荷量（DL）。當(dāng)給藥時(shí)間間隔為一個(gè)t1/2 時(shí)，負(fù)荷量等于2倍的維持量。(四)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的概念、藥理學(xué)意義及各參數(shù)間的相互關(guān)系（t1/2）血漿藥物濃度降低一半所需時(shí)間稱半衰期（t1/2）。（K）單位時(shí)間內(nèi)藥物消除的百分速率稱消除速率常數(shù)。半衰期與消除速率常數(shù)之間的關(guān)系可用t1/2=。3..生物利用度(bioavilability，): F=AUC((op))/AUC(iv)x100% （clearanse,CL）: CL= （Vd）等于體內(nèi)總藥量與血藥濃度的比值，即 Vd=A（mg）/ C（mg/L），單位為升（L）。它不是一個(gè)真實(shí)的體積，只能近似的說(shuō)明藥物在體內(nèi)分布的廣狹程度。分布容積大的藥物,組織分布廣，反之則組織分布少。(五)房室模型藥物進(jìn)入機(jī)體后，從體內(nèi)消除過(guò)程比較復(fù)雜。為了形象的描述藥物的體內(nèi)過(guò)程，研究人員設(shè)計(jì)了多種動(dòng)力學(xué)模型。，藥物進(jìn)入體內(nèi)后立即均勻分布。，血流不豐富的組織器官（如皮膚、肌肉、神經(jīng)等）為周邊室。藥物首先進(jìn)入中央室，進(jìn)入中央室的藥物又向周邊室分布，中央室和周邊室之間分布達(dá)平衡需要一定時(shí)間過(guò)程。第四章影響藥物作用的因素及合理用藥[目的要求] 掌握影響藥物作用的因素及合理用藥原則。[教學(xué)內(nèi)容] （一）藥物方面因素包括藥物的劑型、聯(lián)合用藥配伍禁忌及藥物間的互作用。兩種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，效應(yīng)增強(qiáng)稱協(xié)同作用，效應(yīng)減弱稱拮抗作用。臨床應(yīng)選用療效協(xié)同而毒性拮抗的藥物配伍應(yīng)用。藥物在體外配伍直接發(fā)生物理或化學(xué)的相互作用而影響藥物療效或應(yīng)用后發(fā)生毒性反應(yīng)稱配伍禁忌。（二）機(jī)體方面因素包括，各種生理功能及自身調(diào)節(jié)功能尚未發(fā)育完全，對(duì)藥物的反應(yīng)比成年人更敏感。老年人血漿蛋白量較低，體內(nèi)水分較少，脂肪較多，故藥物的血漿蛋白結(jié)合率低，水溶性藥物分布容積小，而脂溶性藥物分布容積大。老年人肝腎功能減退，藥物消除率下降。另外老年人對(duì)許多藥物的反應(yīng)特別敏感。這些因素都會(huì)使同樣劑量下老年人反應(yīng)強(qiáng)烈或發(fā)生毒性反應(yīng) 2病理情況同時(shí)存在其他疾病也會(huì)影響藥物的療效。尤其肝腎功能不足時(shí)，藥物在肝臟的生物轉(zhuǎn)化及腎排泄功能發(fā)生障礙，消除速率變慢，易發(fā)生毒性反應(yīng)，適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔或減少給藥量可解決。、遺傳異常、心理因素等也會(huì)影響藥物的作用、因時(shí)以及用藥時(shí)間的長(zhǎng)短等而異。連續(xù)用藥后機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性降低，需增加劑量才能恢復(fù)原效應(yīng)，稱耐受性。病原體及腫瘤細(xì)胞等對(duì)化學(xué)治療藥物的敏感性降低稱耐藥性，又叫抗藥性。短期內(nèi)反復(fù)應(yīng)用數(shù)次后藥效降低甚至消失稱快速耐受性。長(zhǎng)期連續(xù)使用某種藥物，停藥后發(fā)生主觀不適或出現(xiàn)嚴(yán)重的戒斷癥狀稱依賴性。前者是精神依賴，又稱習(xí)慣性。后者是物質(zhì)依賴，停藥會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的生理機(jī)能紊亂，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害，又稱成癮性。無(wú)病情需要而大量長(zhǎng)期應(yīng)用藥物稱藥物濫用。麻醉藥品的濫用不僅對(duì)用藥者危害大，對(duì)社會(huì)危害也極大。二．合理用藥原則合理用藥應(yīng)達(dá)到既能充分發(fā)揮藥物療效，又要避免或減少不良反應(yīng)。據(jù)此提出幾條原則： ，針對(duì)適應(yīng)癥選藥。、對(duì)癥治療并舉。5對(duì)病人始終負(fù)責(zé)，密切觀察用藥后的反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整劑量或更換藥物。第五章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第一節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的分類第二節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物主要影響作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體的功能，即通過(guò)影響遞質(zhì)的合成、貯存、釋放、代謝等環(huán)節(jié)或直接與受體結(jié)合產(chǎn)生生物效應(yīng)。一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)(一)化學(xué)傳遞學(xué)說(shuō)發(fā)展(二)傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)(三)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成、貯存 NA生物的合成主要在神經(jīng)末梢。酪氨酸進(jìn)入神經(jīng)元后，經(jīng)羥化酶催化生成多巴，再經(jīng)脫羧酶催化生成多巴胺，進(jìn)入囊泡由多巴胺β羥化酶催化，合成為NA，并與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合，貯存于此。在整個(gè)合成過(guò)程中酪氨酸羥化酶是作為一種限速酶。ACh的合成主要在膽堿能神經(jīng)末梢。與其合成有關(guān)的酶膽堿乙?；负鸵阴］o酶A。膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙酰化酶催化下合成ACh。進(jìn)而轉(zhuǎn)運(yùn)至囊泡與ATP和囊泡蛋白并存。(四)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的釋放胞裂外排量子化釋放其他釋放機(jī)制 共同傳遞(五)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的消失Ach作用的消失主要通過(guò)被突觸間隙的乙酰膽堿酶（AchE）所分解，每一分子的AchE在一分鐘內(nèi)能完成水解105分子的Ach，其中水解產(chǎn)物膽堿可被攝入神經(jīng)末梢，作為Ach再合成原料。NA的失活主要依賴于神經(jīng)末梢的攝取，即為攝取1。釋放量的NA約有75－90%被這種方式所攝取。攝取進(jìn)入神經(jīng)末梢突觸的NA可進(jìn)一步轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入囊泡中貯存，即為囊泡攝取。部分未進(jìn)入囊泡的NA可被胞質(zhì)液中線粒體膜上的單胺氧化酶（MAO）破壞。許多非神經(jīng)組織如心肌、血管、腸道平滑肌也可攝取NA即為攝取2。這種攝取方式對(duì)NA的攝取量較大，但其親合力則遠(yuǎn)低于攝取1。且被攝取2攝入組織的NA并不貯存而很快被細(xì)胞內(nèi)兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）和MAO所破壞，因此可認(rèn)為，攝取1為貯存型攝取，攝取2為代謝型攝取。二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體（一）受體命名 能與Ach結(jié)合的受體稱為乙酰膽堿受體?？煞譃槎巨A型膽堿受體（M膽堿受體）和煙堿型膽堿受體（N膽堿受體）。可與NA、AD結(jié)合的受體稱腎上腺素受體，可分為α腎上腺素受體（α受體）和β腎上腺素受體（β受體）。（二）受體分型膽堿受體亞型 五種亞型：MMMMM5。N膽堿受體亞型 Nm受體、Nn受體。腎上腺素受體分型 α受體亞型主要為αα2兩種亞型，其中αα2受體已被克隆出六種亞型基因，而β受體進(jìn)一步分為βββ3三種亞型。（三）受體功能及其分子機(jī)制M膽堿受體 鳥(niǎo)核苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（G蛋白）耦聯(lián)的超級(jí)家族受體N膽堿受體 配體門(mén)控離子通道型受體腎上腺素受體 G蛋白耦聯(lián)受體，第三節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能機(jī)體的多數(shù)器官都接受上述兩類神經(jīng)的雙重支配，而產(chǎn)生效應(yīng)往往相互拮抗，同時(shí)興奮時(shí)，占優(yōu)勢(shì)的神經(jīng)效應(yīng)通常會(huì)顯現(xiàn)出來(lái)。如竇房結(jié)，當(dāng)腎上腺素能神經(jīng)興奮時(shí)，引起心率加快；但膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)則引起心率減慢，是以后者效應(yīng)為優(yōu)勢(shì)的。故兩類神經(jīng)興奮時(shí)，常表現(xiàn)為心率減慢，作用部位及功能見(jiàn)表1。表1 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的主要受體功能生理指征腎上腺素受體興奮膽堿受體興奮 類型效應(yīng)效應(yīng) 心臟心率 收縮力 傳導(dǎo)自律性β1 β1 β1 β1 ++ ++ ++ +++ M 受體 +++ + +++平滑肌動(dòng)脈靜脈α1，α2 β1,β2 收縮舒張無(wú)作用 無(wú)作用氣管支氣管β2 舒張+ 收縮++ 胃壁腸壁括約肌α1α2β2 α1α2β2β2 α1 舒張+ 舒張+ 收縮+ 收縮+++ 收縮+++ 舒張+ 膽囊膽道β2 舒張+ 收縮+ 膀胱逼尿肌 三角肌與括約肌β2 α1 舒張+ 收縮++ 收縮+++ 舒張++ 瞳孔開(kāi)大肌 瞳孔擴(kuò)約肌 睫狀有肌α1舒張(遠(yuǎn))+ 無(wú)作用 收縮(瞳)+++ 收縮(近)+++ 腺體汗腺分泌α1 +(手心)（交）+++ 唾液腺分泌α1 β K+和H2O 淀粉酶+ K+和H2O +++ 支氣管 腺體α1 β2 減少 增加分泌+++ 代 謝肝臟糖代謝 骨骼肌糖代謝 脂肪代謝α1β2 β2 α1β2 β3 糖原分解、異生 肝糖原分解+ 脂肪分解+++ 無(wú)作用 無(wú)作用 無(wú)作用 第四節(jié) ENS藥物的作用形式和分類一、基本作用形式：直接作用于受體影響遞質(zhì)合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存、釋放與失活二、藥物的分類第六章膽堿受體激動(dòng)藥 第一節(jié) M膽堿受體激動(dòng)藥一、膽堿酯類 乙酰膽堿ACh為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。其性質(zhì)不穩(wěn)定，極易被體內(nèi)AChE水解，故毒性較小。因作用廣泛，選擇性差，主要用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?！舅幚碜饔门c機(jī)制】（1）血管舒張：靜脈注射小劑量本藥可使全身血管舒張而造成血壓短暫下降，并伴有反射性心率加快。其舒血管作用主要機(jī)制是由于激動(dòng)血管內(nèi)皮細(xì)胞 M3亞型，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性舒張因子（EDRF）即一氧化氮（NO）釋放，從而引起鄰近平滑肌細(xì)胞松弛。（2）減慢心率：亦稱負(fù)性頻率作用。ACh能使竇房結(jié)舒張期自動(dòng)除極延緩、復(fù)極化電流增加，從而延長(zhǎng)動(dòng)作電位達(dá)閾值的時(shí)間，導(dǎo)致心率減慢。（3）減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo)：即為負(fù)性傳導(dǎo)作用。ACh可延長(zhǎng)房室結(jié)和浦肯野纖維的不應(yīng)期，使其傳導(dǎo)減慢。（4）減弱心肌收縮力：即為負(fù)性肌力作用。心室的膽堿能神經(jīng)支配較少，因此，盡管ACh對(duì)心室肌有一定抑制作用，但它對(duì)心房收縮的抑制作用大于心室。ACh除了對(duì)心室肌的直接抑制作用以外，還能間接通過(guò)減弱支配心室的交感神經(jīng)活動(dòng)，抑制心室收縮力。這是由于迷走神經(jīng)末梢與交感神經(jīng)末梢緊密相鄰，迷走神經(jīng)末梢所釋放的ACh可激動(dòng)交感神經(jīng)末梢突觸前膜M膽堿受體，抑制交感神經(jīng)末梢NA釋放，從而使心室收縮力減弱。（5）縮短心房不應(yīng)期：ACh不影響心房肌的傳導(dǎo)速度，但可使心房不應(yīng)期及動(dòng)作電位時(shí)程縮短（即為迷走神經(jīng)作用）。 ACh可明顯興奮胃腸道，增加其收縮幅度和張力，也可增加胃腸平滑肌蠕動(dòng)，并可促進(jìn)胃腸分泌，產(chǎn)生惡心、曖氣、嘔吐、腹痛及排便等癥狀。 ACh可增強(qiáng)泌尿道平滑肌的蠕動(dòng)和膀胱逼尿肌的收縮，使膀胱最大自主排空壓力增加，降低膀胱容積，同時(shí)舒張膀胱三角區(qū)和外括約肌，導(dǎo)致膀胱排空。 ACh可增加多種腺體的分泌、收縮支氣管、興奮頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈弓的化學(xué)感受器。當(dāng)ACh局部滴眼時(shí)，可致瞳孔收縮，調(diào)節(jié)于近視。此外，ACh尚可作用于自主神經(jīng)節(jié)和骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭的膽堿受體，使交感、副交感神經(jīng)節(jié)興奮，肌肉收縮。由于ACh不易進(jìn)人中樞，故盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)有膽堿受體存在，外周給藥很少產(chǎn)生中樞作用。醋甲膽堿醋甲膽堿作用時(shí)間較長(zhǎng)，主要用于口腔粘膜干燥癥，偶用于支氣管高敏性的診斷?？ò湍憠A卡巴膽堿不易被膽堿酯酶水解，作用時(shí)間較長(zhǎng)。但選擇性差、作用廣泛、副作用較多，且阿托品對(duì)它的解毒效果差，故較少全身給藥，目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。貝膽堿貝膽堿不易被膽堿酯酶水解?？捎糜谛g(shù)后腹氣脹、胃張力缺乏癥及胃滯留癥等的治療。也可用于手術(shù)后尿潴留及口腔粘膜干燥癥的治療。二、生物堿類毛果蕓香堿毛果蕓香堿（pilocarpine，匹魯卡品），是從南美洲小灌木毛果蕓香屬植物中提出的生物堿。【藥理作用與機(jī)制】能直接作用于副交感神經(jīng)（包括支配汗腺交感神經(jīng)）節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器官的M膽堿受體，尤其對(duì)眼和腺體作用較明顯。（1）縮瞳：本藥可激動(dòng)瞳孔括約肌的M膽堿受體，表現(xiàn)為瞳孔縮小。（2）降低限內(nèi)壓：毛果蕓香堿通過(guò)縮瞳作用可使虹膜向中心拉動(dòng)，虹膜根部變薄，從而使處于虹膜周圍的前房角間隙擴(kuò)大，房水易于經(jīng)濾簾進(jìn)人鞏膜靜脈竇，使眼內(nèi)壓下降。（3）調(diào)節(jié)痙攣：毛果蕓香堿激動(dòng)睫狀肌M受體使環(huán)狀肌纖維向瞳孔中心方向收縮，造成懸韌帶放松，晶狀體由于本身彈性變凸，屈光度增加，此時(shí)只適合于視近物，而難以看清遠(yuǎn)物。毛果蕓香堿的這種作用稱為調(diào)節(jié)痙攣。（10～15mg皮下注射）可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。此外，其他腺體如淚腺、胃腺、胰腺、小腸腺體和呼吸道腺體分泌亦增加。 除興奮眼內(nèi)瞳孔括約肌和睫狀肌外，本藥還能興奮腸道平滑肌、支氣管平滑肌、子宮、膀胱及膽道平滑肌?！九R床應(yīng)用】青光眼 【不良反應(yīng)］毛果蕓香堿過(guò)量可出現(xiàn)M膽堿受體過(guò)度興奮癥狀，可用足量阿托品對(duì)抗，并采用對(duì)癥療法和支持療法。第二節(jié) N膽堿受體激動(dòng)藥煙堿，亦稱尼古丁，由煙葉中提取，可興奮自主神經(jīng)節(jié)NN受體和神經(jīng)肌肉接頭的NM膽堿受體。由于煙堿作用廣泛、復(fù)雜，故無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值，僅具有毒理學(xué)意義。第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿酯酶可分為乙酰膽堿酯酶（AChE）和假性膽堿酯酶兩類，前類亦稱真性膽堿酯酶，主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，后一類膽堿酯酶對(duì)乙酰膽堿特異性較低。下面所提及的主要是乙酰膽堿酯酶（AChE）。AChE通過(guò)下列三個(gè)步驟水解ACh：①ACh分子中帶正電荷的季銨陽(yáng)離子頭，以靜電引力與AChE的陰離子部位相結(jié)合，同時(shí)ACh分子中的羰基碳與AChE酯解部位的絲氨酸的羥基以共價(jià)鍵結(jié)合，形成ACh與AChE的復(fù)合物；②ACh與