【正文】 [目的要求] 掌握藥理學基本概念和藥理學的性質(zhì)和研究內(nèi)容，熟悉藥理學的任務(wù)和新藥開發(fā)的過程。[講授重點] 1． 基本概念：藥理學，藥物代謝動力學和藥物效應(yīng)動力學。2． 新藥開發(fā)的基本過程。[講授難點] ； 。[講授內(nèi)容]一、藥理學的性質(zhì)和研究內(nèi)容 藥理學（pharmacology）是研究藥物和機體（包括病原體）的相互作用及其規(guī)律的學科。*藥物代謝動力學（pharmacokinetics）*藥物效應(yīng)動力學（pharmacodynamics），用于疾病的預(yù)防、診斷和治療的物質(zhì)。來源：古代：天然物質(zhì)，包括植物、動物和礦物質(zhì)?，F(xiàn)代：天然物質(zhì)中的有效成分和人工合成的化學物質(zhì)。二、藥理學的任務(wù) 、藥動學 、尋找新藥第二節(jié) 藥物效應(yīng)動力學[目的要求] 掌握藥物的基本作用、構(gòu)效關(guān)系、量效關(guān)系、藥物安全范圍、治療指數(shù)、不良反應(yīng)及藥物作用的影響因素。熟悉不同給藥方法對藥物效應(yīng)的影響。了解受體理論。[講授重點] 1．藥物的基本作用：作用的基本表現(xiàn)、作用的選擇性、治療作用和不良反應(yīng)；2．藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系：量效曲線的理論與實際意義；效能、效價強度及治療指數(shù)、安全范圍的概念和意義；（機制）：作用于受體及其它生理化過程；受體的基本概念，親和力、內(nèi)在活性與藥物作用強度、效能、激動藥、拮抗藥和部分激動藥的關(guān)系。[講授難點] ； 。[講授內(nèi)容] — 藥物的基本作用（—）藥理作用和藥理效應(yīng)（二）治療作用和不良反應(yīng) ：：對因治療，對癥治療，補充(替代)治療（對機體不利、不符用藥目的）：副反應(yīng)，毒性反應(yīng)，后遺效應(yīng)，停藥反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)，特異質(zhì)反應(yīng)副反應(yīng)(Side reaction)：治療劑量出現(xiàn)的與治療無關(guān)的作用。(Withdrawal reaction)：突然停藥后原有疾病加重也稱反跳(Rebound reaction)。長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高。（Allergy）：僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人，很小量即可引起。三 藥物作用機制四 藥物與受體（Interaction of Drug and Receptor）（一）受體概念（Definition of Receptor）：任何能與藥物結(jié)合產(chǎn)生藥理作用的細胞上的大分子。（二）受體的特性(三)作用于受體的藥物分類第三節(jié) 藥物代謝動力學[目的要求] 熟悉藥物跨膜轉(zhuǎn)運與體內(nèi)過程的關(guān)系，正確理解藥物的時效和時量曲線、生物利用度、清除率、一級和零級動力學等參數(shù)和概念。掌握藥物的生物轉(zhuǎn)化和血漿半衰期的含義與意義 [講授重點] :被動轉(zhuǎn)運和主動轉(zhuǎn)運(重點闡明單純擴散的理論和實際意義)。、分布、生物轉(zhuǎn)化與排泄及其影響因素。:生物利用度、血藥峰值濃度、血漿半衰期。肝藥酶誘導(dǎo)劑及抑制劑,首過消除等基本概念。:零級動力學、一級動力學與藥物半衰期(t1/2)?的理論與實際意義。連續(xù)多次給藥的血藥濃度變化:經(jīng)5個t1/2血藥濃度達穩(wěn)態(tài)坪值,首次負荷劑量。[講授難點] [講授內(nèi)容]一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運（一）單純擴散（simple diffusion，passive diffusion）：脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過： *轉(zhuǎn)運速度與藥物脂溶度（lipid solubility）成正比 *順濃度差，不耗能。*轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比 *轉(zhuǎn)運速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)（二）濾過（filtration）：水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響（三）主動轉(zhuǎn)運（active transport）：需依賴細胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運，如 5氟脲嘧啶、甲基多巴等：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）, 飽和性，競爭性（四）易化擴散（facilitated diffusion）：在膜蛋白的幫助下物質(zhì)從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)跨膜轉(zhuǎn)運 ：需特異性載體，順濃度梯度，不耗能二、藥物的體內(nèi)過程（一）吸收(Absorption)：從給藥部位進入全身循環(huán) ：(1)口服給藥(2)靜脈注射給藥(3)肌肉注射和皮下注射(4)呼吸道吸入給藥(5)經(jīng)皮給藥（二）分布(distribution)：藥物從血循到達作用、儲存、代謝、排泄等部位 ：（三）代謝（生物轉(zhuǎn)化, metabolism, biotransformation）： 步驟：分兩步反應(yīng)I期反應(yīng)（Phase I）：氧化、還原、水解引入或脫去基團(OH、CHNHSH)II期反應(yīng)（Phase II）：內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期（四）排泄(excretion)：途徑：腎臟（主要），消化道，肺，皮膚，唾液，乳汁等 反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物六、藥物代謝動力學重要參數(shù)（halflife, T1/2）:血漿藥物濃度消除一半所需時間 一級消除動力學 T1/2 = ，T1/2與濃度無關(guān)，為恒定值。零級消除動力學 T1/2 = ′ C0/k(clearance):單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，：推測藥物在體內(nèi)的分布范圍，計算用藥劑量：Vd=D/C。(Bioavailability)：藥物到達全身血循環(huán)內(nèi)的相對量和速度絕對生物利用度：F =(AUC血管外/AUC血管內(nèi)) 100% 相對生物利用度：F =(AUC受試制劑 164。 AUC標準制劑) 100%第四節(jié) 影響藥物作用因素[目的要求] 1．在掌握藥動學和藥效學基礎(chǔ)上理解臨床合理用藥原則。2．熟悉影響藥物效應(yīng)的因素。[講授重點] 藥物劑型、給藥途徑、聯(lián)合用藥，年齡、性別、遺傳、疾病狀態(tài)、心理因素等對藥物效應(yīng)的 影響。[講授難點] 如何在掌握藥動學和藥效學基礎(chǔ)上理解臨床合理用藥原則。[講授內(nèi)容]（一）藥物方面的因素 ：（1）藥代動力學性藥物相互作用：四環(huán)素+Fe2+、Ca2+發(fā)生絡(luò)合吸收； 阿司匹林+香豆素類 血漿蛋白結(jié)合出血； 藥物代謝的誘導(dǎo)和抑制。（2）藥效動力學性藥物相互作用：生理性拮抗和協(xié)同：咖啡因+催眠藥 興奮或鎮(zhèn)靜作用 受體水平的拮抗和協(xié)同：b阻滯劑+Adr高血壓危象,干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運：三環(huán)類抑CA再攝取 Adr升壓作用(二)機體方面的因素(Biological Factors)：小兒對藥物較敏感；發(fā)育階段，易受藥物影響；小兒的藥物代謝清除率較高；老年的器官功能降低，對藥物敏感性增高。：藥物反應(yīng)和藥物代謝酶活性有性別差異。酒精在女性代謝較性慢（女性更易發(fā)生中毒反應(yīng)）；女性對特非那定（terfenadine，抗組胺藥）的心臟毒性更敏感；激素作用： 雌、孕激素抑制藥物代謝?女性對藥物的清除能力多比男性弱，如女性利眠寧T1/2為男性的2倍。：影響分布容積；影響清除率。：肝臟疾?。河绊?PK：肝實質(zhì)損傷，酶活性降低；肝組織結(jié)構(gòu)紊亂，血流量改變。腎臟疾?。河绊?PK。降低腎臟血流量，減少腎排泄。：源于醫(yī)患關(guān)系、治療手段和醫(yī)生對病人的心理影響； ：致敏反應(yīng)： 藥 物性變態(tài)反應(yīng)；耐受性：機體對藥物反應(yīng)性ˉ；耐藥性：病原體或腫瘤細胞對藥物的敏感性ˉ。：遺傳是藥物反應(yīng)的決定因素。第二章 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理學 第一節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論[目的要求] 1．在傳出神經(jīng)系統(tǒng)的解剖學分類和生理功能的基礎(chǔ)上，建立按傳出神經(jīng)系統(tǒng)突觸傳遞過程中的遞質(zhì)（乙酰膽堿和去甲腎上腺素）分類的概念。掌握乙酰膽堿和去甲腎上腺素的生物合成、轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化及各型受體興奮時的生理效應(yīng)。2．根據(jù)藥物作用的機制與效應(yīng)掌握傳出神經(jīng)藥物的分類。[講受重點] 1． 傳出神經(jīng)按遞質(zhì)的分類及其生理功能，效應(yīng)器對傳出神經(jīng)沖動的反應(yīng)。包括突觸傳遞、遞質(zhì)的生物合成、貯存、釋放和滅活過程。2． 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體分類：α及β腎上腺素受體，M及N膽堿受體。[講受內(nèi)容] 一 傳出神經(jīng)系統(tǒng)分類（一）按解學分類：（植物神經(jīng)）： 包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)。它們自中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出后，都要經(jīng)過神經(jīng)節(jié)中的突觸更換神經(jīng)元，然后才到達所支配的器官（效應(yīng)器）。因此，植物神經(jīng)有節(jié)前纖維和節(jié)后纖維神經(jīng)之分)。交感神經(jīng)自丘腦下部下行→直達脊髓的胸腰段，在脊髓側(cè)角換神經(jīng)元后→進入交感神經(jīng)節(jié)（多數(shù)交感神經(jīng)節(jié)位于交感神經(jīng)鏈），在神經(jīng)節(jié)中更換神經(jīng)元后，發(fā)出節(jié)后纖維到達效應(yīng)器。副交感神經(jīng)起源于腦干和脊髓骶部，在副交感神經(jīng)節(jié)（效應(yīng)器附近或效應(yīng)器）交換神經(jīng)元，發(fā)出節(jié)后纖維到達效應(yīng)器。：自中樞神經(jīng)發(fā)出后，中途不更換神經(jīng)元，直接到達所支配的骨骼肌，所以運動神經(jīng)無節(jié)前和節(jié)后分纖維之分。（二）傳出神經(jīng)按神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)分類： ：1）副交感神經(jīng)節(jié)前、節(jié)后纖維2）交感神經(jīng)節(jié)前纖維，以及小部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維（支配汗腺的分泌神經(jīng)及骨骼肌血管舒張神經(jīng)）3）運動神經(jīng)4）支配腎上腺髓質(zhì)的交感神經(jīng)節(jié)前纖維 ：幾乎全部交感神經(jīng)節(jié)后纖維 ACh：乙酰膽堿 NA： 去甲腎上腺素 膽堿受體分類及效應(yīng)機制(一)M型膽堿受體（M受體）： ：主要分布于膽堿能神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器，如心臟、胃腸平滑肌、膀胱逼尿肌、瞳孔括約肌和各種腺體。M受體家族可分為5種亞型，較為公認的是MMM3三種亞型。M受體屬于與鳥甘酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（G蛋白）耦聯(lián)的超家族受體，M受體激動后與G蛋白耦聯(lián)，進而激活磷脂酶C（PLC），增加第二信使IP和DAG的形成，產(chǎn)生一系列效應(yīng)。M膽堿受體激動后與G蛋白耦聯(lián)也可抑制腺甘酸環(huán)化酶、或激活K＋通道和抑制Ca2＋通道，產(chǎn)生生物效應(yīng)。(二)N膽堿受體（N受體）：N受體根據(jù)分布不同，分為NM（nicotinic muscle，或稱N2受體）受體和NN（nicotinic neur，或稱N1受體）受體。NM受體分布于神經(jīng)肌肉接頭（骨骼肌細胞膜），NN受體分布于神經(jīng)節(jié)。：能與腎上腺素或去甲腎上腺素結(jié)合的受體稱為腎上腺素型受體，分為α，β兩型。α 受體又分為α1 和α2。在突觸前膜的α2興奮時，抑制遞質(zhì)釋放(負反饋)，β受體又分為β1和β2 在突觸前膜的β2 興奮時，促進遞質(zhì)釋放(正反饋)五 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)與藥物分類一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)（一）直接作用于受體： (agonist)針對受體 (blocker)針對受體（或拮抗藥(antagonist)針對遞質(zhì)或藥物）（二）影響遞質(zhì)： ：、貯存：利舍平、可卡因、去甲丙米嗪 ： 膽堿酯酶抑制劑第三章 擬膽堿藥[目的要求] 、N樣作用、醋甲膽堿及卡巴膽堿的臨床應(yīng)用，掌握毛果蕓香堿的作用機理及臨床應(yīng)用。、眼（瞳孔、眼壓、視力調(diào)節(jié)）、平滑肌、心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。、臨床用途、不良反應(yīng)、中毒表現(xiàn)及處理和禁忌癥。4掌握山莨菪堿、東莨菪堿對外周血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及眼、腺體選擇性作用，區(qū)別它們的臨床用途，不良反應(yīng)及禁忌證。，掌握琥珀膽堿、筒箭毒堿等的作用機制、一、M膽堿受體激動藥毛果蕓香堿（Pilocarpine），又名匹魯卡品 [藥理作用] 1．(+)M受體臨床主要用于治療青光眼青光眼特征：眼內(nèi)壓↑。眼內(nèi)壓↑的原因有二：房水生成增加，或流通受阻。減少房水生成,降低眼內(nèi)壓的方法疏通房水房水由睫狀肌分泌：抑制房水生成的藥物有：乙酰唑胺－受體阻滯劑。房水流向：從前房角間隙 → 鞏膜靜脈竇→ 體循環(huán) 毛果蕓香堿對眼的作用有三：(1)縮小瞳孔：興奮M受體，瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小。(2)降低眼內(nèi)壓：虹膜拉向中央，虹膜根部變薄，前房間隙擴大，↑房水流通。(3)調(diào)節(jié)痙攣：視遠物模糊，視近物清晰。何謂眼調(diào)節(jié)作用 通過晶狀體聚焦，使物體成像于視網(wǎng)膜上，看清物體的作用稱作調(diào)節(jié) 毛果蕓香堿興奮M受體，→收縮睫狀（環(huán)狀）肌 →懸韌帶放松→ 晶狀體變凸(變厚)→屈光度增加，→遠目標影象映在視網(wǎng)膜前，只能視近物，這一作用稱為調(diào)節(jié)痙攣。2.↑汗腺，唾液腺分泌增加。[臨床應(yīng)用] (1)閉角性青光眼： 2% 毛果蕓香堿治療(2)開角型或單純性青光眼，早期有效。：與擴瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。注意事項：滴眼時應(yīng)壓迫內(nèi)眥，避免藥物吸收。不良反應(yīng)：過量可出現(xiàn)M受體過度興奮癥狀，可用阿托品對癥處理。常用易逆性抗AchE藥 新斯的明（neostigmine）特點：，對骨骼肌，胃腸平滑肌作用強，對腺體、眼、心血管、支氣管作用弱。，口服吸收不規(guī)則，不易進入中樞和眼前房，對青光眼無效。用途：： 口服、皮下或肌肉注射。2．減輕腹氣脹 3．減輕術(shù)后尿潴留4．治療陣發(fā)性、室上性心動過速。5．解救非除極化肌松藥中毒 如 筒箭毒堿 禁忌癥：機械性腸梗阻、尿路閉塞、支氣管哮喘等第四章 膽堿受體阻斷藥一、M 膽堿受體阻斷劑（一）阿托品和阿托品類生物堿天然生物堿為左旋莨菪堿（不穩(wěn)定），提取過程中得到消旋莨菪堿— 阿托品阿托品（Atropine）定義：和M受體結(jié)合，競爭性拮抗ACh或M受體激動藥的作用。對MMM3都有阻斷作用，大劑量對N受體也有阻斷作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：1~2mg 興奮延腦和大腦，4 mg 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有興奮作用，10 mg 以上，明顯興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，中樞癥狀明顯。[不良反應(yīng)] 口干、視力模糊、心率加快、瞳孔擴大、皮膚潮紅、中樞癥狀 1 阿托品作用廣泛，應(yīng)用其中一種作用時，其他作用則成為副作用。2 阿托品類植物：番茄果、曼陀羅果、洋金花、莨菪根莖，也可出現(xiàn)類似阿托品的中毒反應(yīng)。阿托品的最低致死量，成人為：80~130 mg，兒童為 100 mg。3 阿托品中毒的解救：東莨菪堿 scopolamine 特點：口服易吸收，可通過血腦屏障及胎盤屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腺體分泌有較強抑制作用 ：小劑量鎮(zhèn)靜，較大劑量催眠，劑量更大甚至引起意識消失，進入淺麻醉狀態(tài)，但對呼吸中樞有興奮作用：減少唾液腺和支氣管腺體分泌的作用，：有較強的抗暈動病和帕金森病作用 ： 用途： 麻醉前給藥： 優(yōu)于阿托品（鎮(zhèn)靜、抑制腺體分泌）2抗暈動?。?預(yù)防給藥效果好，也可和苯海拉明合用。3治療嘔吐 ： 妊娠及放射性嘔吐4帕金森氏病： 減少流涎、震顫、肌肉強直（與中樞抗膽堿作用有關(guān)）山莨菪堿 anisodamine 來源：唐古特莨菪中提取的生物堿，也稱654，人工合成品為 6542。與阿托品相比，其特點如下：，中樞興奮作用弱 ，僅為阿托品的1/20~1/10。 。用途：第五章 腎上腺素受體激動藥[目的要求] 1．了解該類藥物的化