【正文】 receptors)(2)速率學說(rate theory)(3)二態(tài)學說(twomodel theory)5．激動藥與拮抗藥（1）激動藥(agonist)與受體有親和力又有內(nèi)在活性藥物。如果[LR]/[RT]→100%, 激動藥的量效反應曲線可以被競爭性拮抗藥平行右移。E/Emax = *L+/(KD + *L+)= *L’+/*L’+ + KD(1+*I+/KI)*L’+/*L+ – 1 = [L]/KI [L’]/[L] 是劑量比(dose ratio),如將[L] 到[L]/[L]倍, 即能克服[I]的拮抗作用。（五）受體類型1．門控離子通道型受體(ligandgated channel receptors，receptors containing ion channel)N, GABA 受體等屬門控離子通道型受體。3．具有酪氨酸激酶活性受體(tyrosine kinase activity receptor)胰島素（insulin）、上皮細胞生長因子(epidermal growth factor, EGF)、血小板衍生的生長因子(plateletderived growth factor, PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factorβ,TGFβ)、胰島素樣生長因子(insulinlike growth factor)等受體屬具有酪氨酸激酶活性的受體。5．細胞因子受體(cytokin receptor)白細胞介素(interleukin)、紅細胞生成素(erythropoietin)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factors)、粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor)、催乳素(prolactin)、淋巴因子(lymphokines)等受體屬細胞因子受體。4．鈣離子(calcium ion)(七)受體的調(diào)節(jié)(the regulation of receptor)(downregulation)：受體脫敏(receptor desensitization)受體長期反復與激動藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目減少或?qū)铀幍拿舾行越档汀?．向上調(diào)節(jié)(upregulation): 受體增敏(receptor hypersitization)受體長期反復與拮抗藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目增加或?qū)λ幬锏拿舾行陨摺５谌滤幬锎x動力學目的要求、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄的基本概念及影響因素。2．熟悉藥物消除動力學、時量曲線及多次給藥的血藥濃度變化 3．掌握藥代動力學基本參數(shù)的藥理學意義。[教學內(nèi)容]（一）藥物的體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝和排泄）(absorption)吸收是指藥物從用藥部位進入血循環(huán)的過程。經(jīng)過肝臟首關消除過程后，進入體循環(huán)的藥量與實際給藥量的相對量和速度，稱生物利用度。分子小、脂溶性大、極性小、非解離型的藥物易通過生物膜。非解離型（分子態(tài)）藥物可以自由通過生物膜，離子型（解離型）藥物不易通過生物膜。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中解離少，分子態(tài)多，易通過生物膜；弱堿性藥物則相反。(distribution)是指藥物從血循環(huán)系統(tǒng)到達組織器官的過程。②藥物與血漿蛋白結合率：結合藥不能通過生物膜，只有游離藥物才能向組織分布。④細胞膜兩側體液的pH。分布容積（Vd）等于體內(nèi)總藥量（mg）與血藥濃度（mg/L）的比值。(biotransformation)又稱代謝，是指藥物在體內(nèi)多種藥物代謝酶（尤其肝藥酶）作用下，化學結構發(fā)生改變的過程。肝藥酶具有活性有限、個體差異大、易受藥物的誘導和抑制的特點。(excretion)排泄是藥物從體內(nèi)排出體外的過程。原形經(jīng)腎臟排泄的藥物在腎小管可被重吸收，使藥物作用時間延長。有些藥物如洋地黃毒甙，部分在肝細胞與葡萄糖醛酸結合后，隨膽汁排入小腸，在小腸水解后游離藥物又被吸收，稱肝腸循環(huán)(hepatoenteral circulation)。乳汁pH略低于血漿，堿性藥物部分可自乳汁排泄。（二）．體內(nèi)藥量變化的時間過程（時效關系）概念及其曲線：以縱座標為濃度，橫座標為藥后時間，體內(nèi)藥量隨時間變化的關系（時量關系），可繪制出一條曲線，稱時量曲線。(bioavilability)亦可用口服藥物的時量關系曲線下面積（AUC）與靜脈注射時時量關系的曲線下面積比值來表示，即 F=AUC（口服）/AUC（靜脈）100%(三)．藥物消除動力學：體內(nèi)藥物按瞬時血藥濃度（或體內(nèi)藥量）以恒定的百分比消除，稱一級動力學消除，又稱恒比消除。積分方程式為：Ct=。又稱恒量消除。（clearanse,CL）單位時間內(nèi)多少容積的藥物從體內(nèi)被消除干凈稱除率,CL=,它與半衰期都是衡量藥物從體內(nèi)消除快慢的指標。此時血藥濃度穩(wěn)定在下一次給藥前的谷濃度和藥后的峰濃度之間。當給藥時間間隔為一個t1/2 時，首次劑量加倍可立即達到Css。立即達到有效血濃所需要的劑量稱負荷量（DL）。(四)藥動學參數(shù)的概念、藥理學意義及各參數(shù)間的相互關系（t1/2）血漿藥物濃度降低一半所需時間稱半衰期（t1/2）。半衰期與消除速率常數(shù)之間的關系可用t1/2=。它不是一個真實的體積，只能近似的說明藥物在體內(nèi)分布的廣狹程度。(五)房室模型藥物進入機體后，從體內(nèi)消除過程比較復雜。，藥物進入體內(nèi)后立即均勻分布。藥物首先進入中央室，進入中央室的藥物又向周邊室分布，中央室和周邊室之間分布達平衡需要一定時間過程。[教學內(nèi)容] （一）藥物方面因素包括藥物的劑型、聯(lián)合用藥配伍禁忌及藥物間的互作用。臨床應選用療效協(xié)同而毒性拮抗的藥物配伍應用。（二）機體方面因素包括，各種生理功能及自身調(diào)節(jié)功能尚未發(fā)育完全，對藥物的反應比成年人更敏感。老年人肝腎功能減退，藥物消除率下降。這些因素都會使同樣劑量下老年人反應強烈或發(fā)生毒性反應 2病理情況同時存在其他疾病也會影響藥物的療效。、遺傳異常、心理因素等也會影響藥物的作用、因時以及用藥時間的長短等而異。病原體及腫瘤細胞等對化學治療藥物的敏感性降低稱耐藥性，又叫抗藥性。長期連續(xù)使用某種藥物，停藥后發(fā)生主觀不適或出現(xiàn)嚴重的戒斷癥狀稱依賴性。后者是物質(zhì)依賴，停藥會出現(xiàn)嚴重的生理機能紊亂，對機體產(chǎn)生危害，又稱成癮性。麻醉藥品的濫用不僅對用藥者危害大，對社會危害也極大。據(jù)此提出幾條原則： ，針對適應癥選藥。5對病人始終負責，密切觀察用藥后的反應，及時調(diào)整劑量或更換藥物。一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)(一)化學傳遞學說發(fā)展(二)傳出神經(jīng)突觸的超微結構(三)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成、貯存 NA生物的合成主要在神經(jīng)末梢。在整個合成過程中酪氨酸羥化酶是作為一種限速酶。與其合成有關的酶膽堿乙?；负鸵阴］o酶A。進而轉(zhuǎn)運至囊泡與ATP和囊泡蛋白并存。NA的失活主要依賴于神經(jīng)末梢的攝取，即為攝取1。攝取進入神經(jīng)末梢突觸的NA可進一步轉(zhuǎn)運進入囊泡中貯存，即為囊泡攝取。許多非神經(jīng)組織如心肌、血管、腸道平滑肌也可攝取NA即為攝取2。且被攝取2攝入組織的NA并不貯存而很快被細胞內(nèi)兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）和MAO所破壞，因此可認為，攝取1為貯存型攝取，攝取2為代謝型攝取?？煞譃槎巨A型膽堿受體（M膽堿受體）和煙堿型膽堿受體（N膽堿受體）。（二）受體分型膽堿受體亞型 五種亞型：MMMMM5。腎上腺素受體分型 α受體亞型主要為αα2兩種亞型，其中αα2受體已被克隆出六種亞型基因，而β受體進一步分為βββ3三種亞型。如竇房結，當腎上腺素能神經(jīng)興奮時，引起心率加快；但膽堿能神經(jīng)興奮時則引起心率減慢，是以后者效應為優(yōu)勢的。表1 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的主要受體功能生理指征腎上腺素受體興奮膽堿受體興奮 類型效應效應 心臟心率 收縮力 傳導自律性β1 β1 β1 β1 ++ ++ ++ +++ M 受體 +++ + +++平滑肌動脈靜脈α1，α2 β1,β2 收縮舒張無作用 無作用氣管支氣管β2 舒張+ 收縮++ 胃壁腸壁括約肌α1α2β2 α1α2β2β2 α1 舒張+ 舒張+ 收縮+ 收縮+++ 收縮+++ 舒張+ 膽囊膽道β2 舒張+ 收縮+ 膀胱逼尿肌 三角肌與括約肌β2 α1 舒張+ 收縮++ 收縮+++ 舒張++ 瞳孔開大肌 瞳孔擴約肌 睫狀有肌α1舒張(遠)+ 無作用 收縮(瞳)+++ 收縮(近)+++ 腺體汗腺分泌α1 +(手心)（交）+++ 唾液腺分泌α1 β K+和H2O 淀粉酶+ K+和H2O +++ 支氣管 腺體α1 β2 減少 增加分泌+++ 代 謝肝臟糖代謝 骨骼肌糖代謝 脂肪代謝α1β2 β2 α1β2 β3 糖原分解、異生 肝糖原分解+ 脂肪分解+++ 無作用 無作用 無作用 第四節(jié) ENS藥物的作用形式和分類一、基本作用形式：直接作用于受體影響遞質(zhì)合成、轉(zhuǎn)運、貯存、釋放與失活二、藥物的分類第六章膽堿受體激動藥 第一節(jié) M膽堿受體激動藥一、膽堿酯類 乙酰膽堿ACh為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。因作用廣泛，選擇性差，主要用于動物實驗。其舒血管作用主要機制是由于激動血管內(nèi)皮細胞 M3亞型，導致內(nèi)皮依賴性舒張因子（EDRF）即一氧化氮（NO）釋放，從而引起鄰近平滑肌細胞松弛。ACh能使竇房結舒張期自動除極延緩、復極化電流增加，從而延長動作電位達閾值的時間，導致心率減慢。ACh可延長房室結和浦肯野纖維的不應期，使其傳導減慢。心室的膽堿能神經(jīng)支配較少，因此，盡管ACh對心室肌有一定抑制作用，但它對心房收縮的抑制作用大于心室。這是由于迷走神經(jīng)末梢與交感神經(jīng)末梢緊密相鄰，迷走神經(jīng)末梢所釋放的ACh可激動交感神經(jīng)末梢突觸前膜M膽堿受體，抑制交感神經(jīng)末梢NA釋放，從而使心室收縮力減弱。 ACh可明顯興奮胃腸道，增加其收縮幅度和張力，也可增加胃腸平滑肌蠕動，并可促進胃腸分泌，產(chǎn)生惡心、曖氣、嘔吐、腹痛及排便等癥狀。 ACh可增加多種腺體的分泌、收縮支氣管、興奮頸動脈竇和主動脈弓的化學感受器。此外，ACh尚可作用于自主神經(jīng)節(jié)和骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭的膽堿受體，使交感、副交感神經(jīng)節(jié)興奮，肌肉收縮。醋甲膽堿醋甲膽堿作用時間較長，主要用于口腔粘膜干燥癥，偶用于支氣管高敏性的診斷。但選擇性差、作用廣泛、副作用較多，且阿托品對它的解毒效果差，故較少全身給藥，目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。可用于術后腹氣脹、胃張力缺乏癥及胃滯留癥等的治療。二、生物堿類毛果蕓香堿毛果蕓香堿（pilocarpine，匹魯卡品），是從南美洲小灌木毛果蕓香屬植物中提出的生物堿。（1）縮瞳：本藥可激動瞳孔括約肌的M膽堿受體，表現(xiàn)為瞳孔縮小。（3）調(diào)節(jié)痙攣：毛果蕓香堿激動睫狀肌M受體使環(huán)狀肌纖維向瞳孔中心方向收縮，造成懸韌帶放松，晶狀體由于本身彈性變凸，屈光度增加，此時只適合于視近物，而難以看清遠物。（10～15mg皮下注射）可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。 除興奮眼內(nèi)瞳孔括約肌和睫狀肌外，本藥還能興奮腸道平滑肌、支氣管平滑肌、子宮、膀胱及膽道平滑肌。第二節(jié) N膽堿受體激動藥煙堿，亦稱尼古丁，由煙葉中提取，可興奮自主神經(jīng)節(jié)NN受體和神經(jīng)肌肉接頭的NM膽堿受體。第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復活藥膽堿酯酶可分為乙酰膽堿酯酶（AChE）和假性膽堿酯酶兩類，前類亦稱真性膽堿酯酶，主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，后一類膽堿酯酶對乙酰膽堿特異性較低。AChE通過下列三個步驟水解ACh：①ACh分子中帶正電荷的季銨陽離子頭，以靜電引力與AChE的陰離子部位相結合，同時ACh分子中的羰基碳與AChE酯解部位的絲氨酸的羥基以共價鍵結合，形成ACh與AChE的復合物；②ACh與AChE復合物裂解為膽堿和乙?；疉ChE；③乙?；疉ChE迅速水解，分離出乙酸，使酶的活性恢復。一、易逆性抗AChE藥 【藥理作用與機制】，并可收縮瞳孔括約肌和睫狀肌，而引起縮瞳和調(diào)節(jié)痙攣，使視力調(diào)節(jié)在近視狀態(tài)。新斯的明可促進胃的收縮及增加胃酸分泌，其作用主要為阻礙了ACh水解所致。，但亦有一定的直接興奮作用。、淚腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小腸及胰腺等均受膽堿能節(jié)后纖維支配，故低劑量的抗AChE藥即可增敏神經(jīng)沖動所致的腺體分泌作用?！九R床應用】抗AChE藥主要用于治療重癥肌無力、腹氣脹和尿潴留、青光眼和解救競爭性神經(jīng)肌肉阻斷藥過量中毒。此外尚能直接激動骨骼肌運動終板上的NM受體?！倔w內(nèi)過程］為季鉸類化合物，其溴化物口服后吸收少而不規(guī)則，新斯的明既可被血漿中的AChE水解，亦可在肝臟代謝。【臨床應用】重癥肌無力、腹氣脹及術后尿潴留、陣發(fā)性室上性心動過速、對抗競爭性神經(jīng)肌肉阻斷藥過量等。過量時可導致膽堿能危象，表現(xiàn)為大量出汗、尿便失禁、瞳孔縮小、睫狀肌痙攣、前額疼痛和心律失常。中毒死亡原因是呼吸衰竭或心臟停搏。吡斯的明吡斯的明的作用類似于新斯的明，起效緩慢，作用時間較長。不良反應與新斯的明相似，但M膽堿受體效應較弱。其結構為叔胺類化合物，可進入中樞。吸收后外周作用與新斯的明相似，表現(xiàn)為M、N膽堿受體激動作用，進人中樞后亦可抑制中樞 AChE活性而產(chǎn)生作用。與毛果蕓香堿相比，本藥奏效較快，刺激性亦較強，長期給藥時，患者不易耐受，可先用本藥滴眼數(shù)次后，改用毛果蕓香堿維持療效。滴眼時應壓迫內(nèi)眥，以免藥液流人鼻腔后吸收中毒。依酚氯銨依酚氯銨抗 AChE作用明顯減弱，但對骨骼肌仍有較強作用，本藥顯效較快，但維持時間較短，用藥后可立即改善癥狀，使肌肉收縮力增強，但維持時間很短，5～15分鐘后作用消失，故不宜作為治療用藥。安貝氯銨安貝氯銨作用類似于新斯的明，但較持久，主要用于重癥肌無力治療，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。地美溴按地美溴銨為一種作用時間較長的易逆性抗膽堿酯酶藥，主要用于青光眼治療，適用于治療無晶狀體畸形的開角型青光眼及對其他藥物無效的青光眼病人。肝毒性為本藥最常見和最重要的副作用。若不及時搶救，AChE可在幾分鐘或幾小時內(nèi)就“老化”。（二）中毒表現(xiàn) (三）中毒防治 （1）消除毒物：發(fā)現(xiàn)中毒時，應立即把患者移出現(xiàn)場。經(jīng)口中毒者，應首先抽出胃液和毒物，并用微溫的2％碳酸氫鈉溶液或1％鹽水反復洗胃，直至洗出液中無農(nóng)藥味，然后給予硫