【正文】 異常放電或抑制異常放電向周圍正常腦組織擴(kuò)散，主要機(jī)制如下： ，干擾鈉，鉀，鈣等離子內(nèi)流從而降低神經(jīng)細(xì)胞膜興奮性 ，臨床，不良藥理：主要減弱或防止病灶發(fā)作性放電向皮層擴(kuò)散：阻斷鈉通道（主要）；阻斷鈣通道；較大濃度時(shí)刻抑制鉀通道；上a點(diǎn)臨床：抗癲癇，大發(fā)作首選，局限發(fā)作有效，失神性發(fā)作無效；治療中樞疼痛綜合征；抗心律失常不良：刺激性；牙齦增生；神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：小腦前庭系統(tǒng)功能失調(diào)，表現(xiàn)復(fù)視、眼球震顫和共濟(jì)失調(diào)；巨幼紅細(xì)胞貧血；過敏反應(yīng)；維生素D缺乏；靜注可致心律失常、心血管抑制；妊娠早期使用致畸胎，精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作效果較好，小發(fā)作無效；抗躁狂作用特別是鋰鹽無效者；治療三叉神經(jīng)痛與舌咽神經(jīng)痛效果優(yōu)于苯妥英鈉 ：抑制T型鈣離子通道，失神小發(fā)作首選：廣譜，有肝毒性，其他藥不能控制再用，對小發(fā)作優(yōu)于乙琥胺：地西泮——癲癇持續(xù)狀態(tài)首選；硝西泮——小發(fā)作；氯硝西泮、氯巴占——各型。：風(fēng)濕熱，急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎首選 ：不可逆性抑制血小板COX，減少血栓素TXA2合成而抑制血小板聚集，可預(yù)防心肌梗塞，冠狀動(dòng)脈硬化性疾病不良：，各種常見癥狀加無痛性胃出血 ，出血時(shí)間延長 ：阿司匹林劑量超過5G每天引起，頭痛，眩暈，嘔吐，耳鳴，視力聽力減退，嚴(yán)重者高熱，精神錯(cuò)亂，昏迷，驚厥 ，臨床藥理：：負(fù)性肌力，頻率，傳導(dǎo)作用；保護(hù)缺血心??；抗心肌肥厚 ：擴(kuò)血管平滑肌【動(dòng)脈作用大于靜脈】，松弛其他平滑肌 ，抑制血小板活化 ：排鈉利尿，抑制腎臟肥厚，腎小球系膜增生，改善腎微循環(huán) 臨床：心絞痛；高血壓；心律失常；腦血管疾?。焕字Z??；腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)劑抑制ACE活性，舒張血管，減輕水鈉潴留，降低血壓；血流動(dòng)力學(xué)方面擴(kuò)張阻力和容量血管，降低血容量，降低心臟前后負(fù)荷，增加心，腦血管血流量；抑制心肌肥厚和抗血管病理性重構(gòu)作用；保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞；增加胰島素敏感性 利尿降壓藥，氫氯噻嗪、氯噻酮；腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制藥，ACE抑制藥，如卡托普利，依那普利，雷米普利，血管緊張素II受體阻斷藥AT1，如氯沙坦；鈣通道阻滯藥，維拉帕米，硝苯地平；交感神經(jīng)抑制藥，中樞性降壓藥可樂定，神經(jīng)節(jié)阻斷藥樟磺咪芬，NE能神經(jīng)末梢阻斷藥利血平，AD受體阻斷藥中B受體阻斷藥普萘洛爾美托洛爾，a受體阻斷藥哌唑嗪，a,BR阻斷藥拉貝洛爾；血管擴(kuò)張藥，血管平滑肌擴(kuò)張藥肼屈嗪硝普鈉，鉀通道開放藥米諾地爾，5HT受體阻斷藥酮色林激動(dòng)延髓背側(cè)孤束核NTS上a2受體以及延髓嘴端腹外側(cè)核RVLM上I1咪唑啉受體，共同抑制外周交感神經(jīng)活性，抑制NE釋放，抑制血管收縮，降低血壓。：當(dāng)細(xì)胞外鉀離子濃度升高時(shí)（如心肌缺血），抑制鈉內(nèi)流，明顯減慢傳導(dǎo)；當(dāng)血鉀離子濃度降低時(shí)（如因受損而部分除極的心?。?，可促進(jìn)鉀外流，增加膜電位（負(fù)電位加大），使0相除極速度加快，加快傳導(dǎo)；大劑量時(shí)抑制鈉內(nèi)流是傳導(dǎo)減慢：促進(jìn)3相鉀外流，是蒲肯野纖維和心室肌動(dòng)作電位時(shí)相APD和ERP都縮短，但縮短APD更明顯，故相對延長ERP 臨床：對各種室性心律失常療效顯著，對急性心肌梗死患者的室性早搏、心動(dòng)過速以及顫動(dòng)可為首選。由于其還原酶有兩種而香豆素只抑制一種，故大劑量維生素K可逆轉(zhuǎn)其作用。習(xí)慣性：患者長期用藥后對藥物產(chǎn)生了精神上的依賴。耐受性（Tolerance）是指人體對藥物反應(yīng)性降低的一種狀態(tài)，按其性質(zhì)有先天性和后天獲得性之分?；熤笖?shù)（CI）是評價(jià)化療藥物安全性的指標(biāo)。第四篇：藥理學(xué)總結(jié)第一章 緒論【掌握藥物的本質(zhì)、研究的主要內(nèi)容藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）和藥物代謝動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)）】藥理學(xué)：是用生化、生理或現(xiàn)代分子生物學(xué)手段研究藥物與機(jī)體的相互作用及其規(guī)律?；绢愋褪桥d奮或抑制，效應(yīng)形式有直接與間接（直接效應(yīng)：藥物對它所接觸的器官、細(xì)胞產(chǎn)生的作用。（變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)）3）不良反應(yīng)分述如下：a副作用：指藥物在治療劑量時(shí)產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的作用。（各種類型的免疫反應(yīng)均可發(fā)生，但反應(yīng)性質(zhì)與藥物固有的效應(yīng)與劑量均無關(guān)）f特異質(zhì)反應(yīng)：少數(shù)特異體質(zhì)的人對某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同?！窘虒W(xué)內(nèi)容】（一）藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)1．藥理學(xué)（pharmacology）是研究藥物與機(jī)體之間相互作用和規(guī)律及原理的一門學(xué)科。5．藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)（1）闡明藥物作用機(jī)制；（2）提高藥物療效；（3）研究開發(fā)新藥；（4）發(fā)現(xiàn)藥物新用途；（5）探索細(xì)胞生理、生化及病理過程。3．藥理學(xué)從實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)到器官藥理學(xué)，進(jìn)一步發(fā)展到分子藥理學(xué)；并出現(xiàn)了許多藥理學(xué)分支如臨床藥理學(xué)（Clinical pharmacology）、生化藥理學(xué)（Biochemical pharmacology）、分子藥理學(xué)（Molecular pharmacology）、免疫藥理學(xué)（Immunopharmacology）、心血管藥理學(xué)（Cardiovascular pharmacology）、神經(jīng)藥理學(xué)（Neuropharmacology）、遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics）、化學(xué)治療學(xué)（Chemotherapy）等。⑵可產(chǎn)生依賴性的藥物：嗎啡類、中樞性藥物等。2．掌握藥物作用的量效關(guān)系。了解受體類型及第二信使。藥物作用的特異性取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這就是構(gòu)效關(guān)系。（3）補(bǔ)充治療(supplementary therapy)也稱替代療法(replacement therapy)用藥的目的在于補(bǔ)充營養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源性活性物質(zhì)的不足。急性毒性(acute toxication)、慢性毒性（chronic toxication）和特殊毒性如 致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突變(mutagenesis)等。（6）特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)少數(shù)特異體質(zhì)病人對某些藥物產(chǎn)生的特殊反應(yīng)。最小有效濃度(minimum effective concentration, 閾濃度,threshold concentration, Cmin)藥物產(chǎn)生最小效應(yīng)的濃度。3．質(zhì)反應(yīng)（（quantal response, allornonresponse）藥理效應(yīng)用全或無、陽性或陰性表示。最小中毒量（minimum toxic dose）)引起中毒的最小劑量。治療指數(shù)(therapeutic index, TI)＝ TD50/ED50 or TC50/EC50 or LD50/ED50（三）藥物的作用機(jī)制藥物的作用機(jī)制(mechanisms of action)或稱藥物作用原理(principle of action)是研究藥物作用的道理，即藥理效應(yīng)是如何產(chǎn)生的。KD越大，親和力越低。如果[LR]/[RT]→100%, 激動(dòng)藥的量效反應(yīng)曲線可以被競爭性拮抗藥平行右移。（五）受體類型1．門控離子通道型受體(ligandgated channel receptors，receptors containing ion channel)N, GABA 受體等屬門控離子通道型受體。5．細(xì)胞因子受體(cytokin receptor)白細(xì)胞介素(interleukin)、紅細(xì)胞生成素(erythropoietin)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factors)、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor)、催乳素(prolactin)、淋巴因子(lymphokines)等受體屬細(xì)胞因子受體。2．向上調(diào)節(jié)(upregulation): 受體增敏(receptor hypersitization)受體長期反復(fù)與拮抗藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目增加或?qū)λ幬锏拿舾行陨摺?．熟悉藥物消除動(dòng)力學(xué)、時(shí)量曲線及多次給藥的血藥濃度變化 3．掌握藥代動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)的藥理學(xué)意義。經(jīng)過肝臟首關(guān)消除過程后，進(jìn)入體循環(huán)的藥量與實(shí)際給藥量的相對量和速度，稱生物利用度。非解離型（分子態(tài)）藥物可以自由通過生物膜，離子型（解離型）藥物不易通過生物膜。(distribution)是指藥物從血循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)組織器官的過程。④細(xì)胞膜兩側(cè)體液的pH。(biotransformation)又稱代謝，是指藥物在體內(nèi)多種藥物代謝酶（尤其肝藥酶）作用下，化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的過程。(excretion)排泄是藥物從體內(nèi)排出體外的過程。有些藥物如洋地黃毒甙，部分在肝細(xì)胞與葡萄糖醛酸結(jié)合后，隨膽汁排入小腸，在小腸水解后游離藥物又被吸收，稱肝腸循環(huán)(hepatoenteral circulation)。（二）．體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過程（時(shí)效關(guān)系）概念及其曲線：以縱座標(biāo)為濃度，橫座標(biāo)為藥后時(shí)間，體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化的關(guān)系（時(shí)量關(guān)系），可繪制出一條曲線，稱時(shí)量曲線。積分方程式為：Ct=。（clearanse,CL）單位時(shí)間內(nèi)多少容積的藥物從體內(nèi)被消除干凈稱除率,CL=,它與半衰期都是衡量藥物從體內(nèi)消除快慢的指標(biāo)。當(dāng)給藥時(shí)間間隔為一個(gè)t1/2 時(shí)，首次劑量加倍可立即達(dá)到Css。(四)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的概念、藥理學(xué)意義及各參數(shù)間的相互關(guān)系（t1/2）血漿藥物濃度降低一半所需時(shí)間稱半衰期（t1/2）。它不是一個(gè)真實(shí)的體積，只能近似的說明藥物在體內(nèi)分布的廣狹程度。，藥物進(jìn)入體內(nèi)后立即均勻分布。[教學(xué)內(nèi)容] （一）藥物方面因素包括藥物的劑型、聯(lián)合用藥配伍禁忌及藥物間的互作用。（二）機(jī)體方面因素包括，各種生理功能及自身調(diào)節(jié)功能尚未發(fā)育完全，對藥物的反應(yīng)比成年人更敏感。這些因素都會(huì)使同樣劑量下老年人反應(yīng)強(qiáng)烈或發(fā)生毒性反應(yīng) 2病理情況同時(shí)存在其他疾病也會(huì)影響藥物的療效。病原體及腫瘤細(xì)胞等對化學(xué)治療藥物的敏感性降低稱耐藥性，又叫抗藥性。后者是物質(zhì)依賴，停藥會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的生理機(jī)能紊亂，對機(jī)體產(chǎn)生危害，又稱成癮性。據(jù)此提出幾條原則： ，針對適應(yīng)癥選藥。一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)(一)化學(xué)傳遞學(xué)說發(fā)展(二)傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)(三)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成、貯存 NA生物的合成主要在神經(jīng)末梢。與其合成有關(guān)的酶膽堿乙酰化酶和乙酰輔酶A。NA的失活主要依賴于神經(jīng)末梢的攝取，即為攝取1。許多非神經(jīng)組織如心肌、血管、腸道平滑肌也可攝取NA即為攝取2?？煞譃槎巨A型膽堿受體（M膽堿受體）和煙堿型膽堿受體（N膽堿受體）。腎上腺素受體分型 α受體亞型主要為αα2兩種亞型，其中αα2受體已被克隆出六種亞型基因，而β受體進(jìn)一步分為βββ3三種亞型。表1 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的主要受體功能生理指征腎上腺素受體興奮膽堿受體興奮 類型效應(yīng)效應(yīng) 心臟心率 收縮力 傳導(dǎo)自律性β1 β1 β1 β1 ++ ++ ++ +++ M 受體 +++ + +++平滑肌動(dòng)脈靜脈α1，α2 β1,β2 收縮舒張無作用 無作用氣管支氣管β2 舒張+ 收縮++ 胃壁腸壁括約肌α1α2β2 α1α2β2β2 α1 舒張+ 舒張+ 收縮+ 收縮+++ 收縮+++ 舒張+ 膽囊膽道β2 舒張+ 收縮+ 膀胱逼尿肌 三角肌與括約肌β2 α1 舒張+ 收縮++ 收縮+++ 舒張++ 瞳孔開大肌 瞳孔擴(kuò)約肌 睫狀有肌α1舒張(遠(yuǎn))+ 無作用 收縮(瞳)+++ 收縮(近)+++ 腺體汗腺分泌α1 +(手心)（交）+++ 唾液腺分泌α1 β K+和H2O 淀粉酶+ K+和H2O +++ 支氣管 腺體α1 β2 減少 增加分泌+++ 代 謝肝臟糖代謝 骨骼肌糖代謝 脂肪代謝α1β2 β2 α1β2 β3 糖原分解、異生 肝糖原分解+ 脂肪分解+++ 無作用 無作用 無作用 第四節(jié) ENS藥物的作用形式和分類一、基本作用形式：直接作用于受體影響遞質(zhì)合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存、釋放與失活二、藥物的分類第六章膽堿受體激動(dòng)藥 第一節(jié) M膽堿受體激動(dòng)藥一、膽堿酯類 乙酰膽堿ACh為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。其舒血管作用主要機(jī)制是由于激動(dòng)血管內(nèi)皮細(xì)胞 M3亞型，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性舒張因子（EDRF）即一氧化氮（NO）釋放，從而引起鄰近平滑肌細(xì)胞松弛。ACh可延長房室結(jié)和浦肯野纖維的不應(yīng)期，使其傳導(dǎo)減慢。這是由于迷走神經(jīng)末梢與交感神經(jīng)末梢緊密相鄰，迷走神經(jīng)末梢所釋放的ACh可激動(dòng)交感神經(jīng)末梢突觸前膜M膽堿受體，抑制交感神經(jīng)末梢NA釋放，從而使心室收縮力減弱。 ACh可增加多種腺體的分泌、收縮支氣管、興奮頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈弓的化學(xué)感受器。醋甲膽堿醋甲膽堿作用時(shí)間較長，主要用于口腔粘膜干燥癥，偶用于支氣管高敏性的診斷?？捎糜谛g(shù)后腹氣脹、胃張力缺乏癥及胃滯留癥等的治療。（1）縮瞳：本藥可激動(dòng)瞳孔括約肌的M膽堿受體，表現(xiàn)為瞳孔縮小。（10～15mg皮下注射）可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。第二節(jié) N膽堿受體激動(dòng)藥煙堿，亦稱尼古丁，由煙葉中提取，可興奮自主神經(jīng)節(jié)NN受體和神經(jīng)肌肉接頭的NM膽堿受體。AChE通過下列三個(gè)步驟水解ACh：①ACh分子中帶正電荷的季銨陽離子頭，以靜電引力與AChE的陰離子部位相結(jié)合，同時(shí)ACh分子中的羰基碳與AChE酯解部位的絲氨酸的羥基以共價(jià)鍵結(jié)合，形成ACh與AChE的復(fù)合物；②ACh與AChE復(fù)合物裂解為膽堿和乙酰化AChE；③乙?；疉ChE迅速水解，分離出乙酸，使酶的活性恢復(fù)。新斯的明可促進(jìn)胃的收縮及增加胃酸分泌，其作用主要為阻礙了ACh水解所致。、淚腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小腸及胰腺等均受膽堿能節(jié)后纖維支配，故低劑量的抗AChE藥即可增敏神經(jīng)沖動(dòng)所致的腺體分泌作用。此外尚能直接激動(dòng)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的NM受體?！九R床應(yīng)用】重癥肌無力、腹氣脹及術(shù)后尿潴留、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、對抗競爭性神經(jīng)肌肉阻斷藥過量等。中毒死亡原因是呼吸衰竭或心臟停搏。不良反應(yīng)與新斯的明相似，但M膽堿受體效應(yīng)較弱。吸收后外周作用與新斯的明相似，表現(xiàn)為M、N膽堿受體激動(dòng)作用，進(jìn)人中樞后亦可抑制中樞 AChE活性而產(chǎn)生作用。滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥，以免藥液流人鼻腔后吸收中毒。安貝氯銨安貝氯銨作用類似于新斯的明，但較持久，主要用于重癥肌無力治療，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。肝毒性為本藥最常見和最重要的副作用。（二）中毒表現(xiàn) (三）中毒防治 （1）消除毒物：發(fā)現(xiàn)中毒時(shí)，應(yīng)立即把患者