【正文】 翻轉(zhuǎn)為降壓作用，該現(xiàn)象稱為“腎上腺素升壓作用的翻轉(zhuǎn)adrenaline reversal”。一般選20~30例成年志愿者，觀察人體對于受試藥的耐受程度和藥動學特征；為制定給藥方案提供依據(jù)。完成例數(shù)大于300例，為受試藥的新藥注冊申請?zhí)峁┏浞忠罁?jù)。組胺樣作用使胃酸分泌增多、皮膚潮紅等。妥拉唑林α受體阻斷作用與酚妥拉明相似但較弱，而擬膽堿作用和組胺作用較強，能興奮胃腸道平滑肌，可促進胃酸、腸液、唾液腺、淚腺、汗腺分泌。臨床應用：用于外周血管痙攣性疾病，由于作用強而久，療效優(yōu)于酚妥拉明等短效類α受體阻斷藥。（二）α1受體拮抗劑哌唑嗪及同類藥物特拉唑嗪、布那唑嗪、坦洛新及多沙唑嗪等能選擇性阻斷α1受體，對突觸前膜α2受體阻斷作用極弱，因此不促進神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)去甲腎上腺素，降壓時心臟興奮副作用較輕，現(xiàn)主要用于高血壓。對正常人血糖水平和胰島素的降糖作用沒有直接影響，但能延緩用胰島素后血糖水平的恢復。這兩種作用都由于其可降低細胞膜對離子的通透性所致，又被稱為膜穩(wěn)定作用。突然停藥有反跳現(xiàn)象，故要逐漸減量。腎功能不全患者半衰期更長，應注意減量。（二）β1受體拮抗劑糖尿病患者使用非選擇性的β受體拮抗劑可延緩低血糖的恢復，而選擇性β1受體拮抗劑則無此作用。用于抗高血壓，也用于心絞痛及心律失常。表現(xiàn)，如何解救，注意事項與AChE難逆性結(jié)合生成磷?；疉chE，磷酰化AchE在幾分鐘到幾小時內(nèi)迅速“老化”，“老化”后即使使用AchE復活藥也無法恢復活性，需要等待新生AchE才能水解Ach，此過程需要幾周時間。：中等劑量可輕度抑制呼吸中樞，嚴重肺功能不全和顱腦損傷所致呼吸抑制者禁用 ：偶見有過敏反應如皮炎、皮疹 ：都為與中樞性抑制性神經(jīng)遞質(zhì)y羥基丁酸的受體GABAR結(jié)合，促進GABA與GABAR結(jié)合，發(fā)揮中樞抑制效應，但是結(jié)合位點不同。不良藥理：：作用較強，用于頭、牙、肌肉，神經(jīng)痛，痛經(jīng)，癌癥病人輕中度疼痛及感冒發(fā)熱。香豆素：抑制肝臟的維生素K環(huán)氧還原酶a【維生素K為合成凝血因子II,VII,IX,X的輔酶】，阻礙維生素K的再利用，抑制其合成凝血因子。成癮性：成癮性是指患者對藥物產(chǎn)生了生理上依賴，與習慣性的根本區(qū)別在于停藥后產(chǎn)生戒斷癥狀。它可被看作為病原體接觸抗生素后復蘇所需要的時間。（副反應、毒性反應、停藥反應、后遺效應）2）機制不相關(guān)的不良反應NMBADR：起因于遺傳性個體差異，不能預期。2．了解藥物與藥理學的發(fā)展簡史。我國藥理學家在麻黃堿、嗎啡鎮(zhèn)痛作用部位及青蒿素的研究方面做了重要貢獻。（nonprescription drugs, over the counter drugs, OTC）二、藥品名稱（藥典名稱）（International nonproprietary names for pharmaceutical substances, INM）（trade mark name）例：中文名：普萘洛爾 英文名：Propranolol 商品名：心得安，恩得來，萘心安，inderal , angilol, 【目的要求】1．掌握藥物的基本作用及治療效果。功能提高稱興奮（exicitation）；功能降低成為抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)藥物作用的選擇性(selectivity)在一定的劑量下，藥物對不同的組織器官作用的差異性。（2）毒性反應(toxic reaction)藥物劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多發(fā)生的危害性反應。2．量反應（graded response）藥理效應以數(shù)或量表示。中毒量(toxic dose)引起中毒的劑量。3．受體與藥物的相互作用(1)占領(lǐng)學說（Occupation theory by Clark,1926）藥物作用強度與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比, 藥物與受體的相互作用是可逆的；藥物濃度與效應服從質(zhì)量作用定律；藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量取決于受體周圍的藥物濃度、單位面積或單位容積內(nèi)受體總數(shù)；被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時, 藥物效應增強, 當全部受體被占領(lǐng)時, 藥物效應達Emax.[A] + [R] = [AR] →→ E，KD = [A][R]/[ AR] KD: 解離常數(shù)；由于 [RT] = [R] + [ AR](RT: 代表受體總數(shù))[AR]/[RT] = [A]/KD + [A]；因為只有AR是有效的，E/Emax = [AR]/[RT] = [A]/KD + [A] 當 [A] = 0, E = 0 當 [A] KD, [AR]/[RT] = 100%, Emax，[AR]max = [RT] 當[AR]/[RT] = 50%, EC50, KD = [A] KD 代表藥物與受體的親和力(mole)，即藥物與受體結(jié)合的能力。pA2是拮抗參數(shù)(antagonism parameter)：當有一定濃度的拮抗藥存在時，激動劑增加1倍時才能達到原效應，此時拮抗藥的負對數(shù)即拮抗參數(shù)，pA2 =log[I] =logKI 非競爭性拮抗藥（nonpetitive antagonist）與激動劑作用于同一受體，但結(jié)合牢固，分解慢或是不可逆的，或作用于相互關(guān)聯(lián)的不同受體。如異丙腎上腺素治療哮喘產(chǎn)生的耐受性?？诜幬镂蘸蠼?jīng)門靜脈進入肝臟，有些藥物首次進入肝臟就被肝藥酶代謝，進入體循環(huán)的藥量減少，稱為首關(guān)消除(first pass elimination)。由于膜兩側(cè)pH不同，當分布達平衡時膜兩側(cè)的藥量會有相當大的差異。即 Vd=A（mg）/ C（mg/L），單位為升（L）。重吸收程度受尿液pH影響，應用酸性藥或堿性藥，改變尿液的pH，可減少腎小管對藥物的重吸收。其微分方程式為：dC/dt =。任何途徑給藥都需經(jīng)過5個t1/2 達Css，停止給藥經(jīng)過5個t1/2 體內(nèi)藥物基本全部消除。3..生物利用度(bioavilability，): F=AUC((op))/AUC(iv)x100% （clearanse,CL）: CL= （Vd）等于體內(nèi)總藥量與血藥濃度的比值，即 Vd=A（mg）/ C（mg/L），單位為升（L）。第四章影響藥物作用的因素及合理用藥[目的要求] 掌握影響藥物作用的因素及合理用藥原則。另外老年人對許多藥物的反應特別敏感。前者是精神依賴，又稱習慣性。第五章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第一節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的分類第二節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物主要影響作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體的功能，即通過影響遞質(zhì)的合成、貯存、釋放、代謝等環(huán)節(jié)或直接與受體結(jié)合產(chǎn)生生物效應。(四)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的釋放胞裂外排量子化釋放其他釋放機制 共同傳遞(五)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的消失Ach作用的消失主要通過被突觸間隙的乙酰膽堿酶（AchE）所分解，每一分子的AchE在一分鐘內(nèi)能完成水解105分子的Ach，其中水解產(chǎn)物膽堿可被攝入神經(jīng)末梢，作為Ach再合成原料。二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體（一）受體命名 能與Ach結(jié)合的受體稱為乙酰膽堿受體。故兩類神經(jīng)興奮時，常表現(xiàn)為心率減慢，作用部位及功能見表1。（3）減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導：即為負性傳導作用。 ACh可增強泌尿道平滑肌的蠕動和膀胱逼尿肌的收縮，使膀胱最大自主排空壓力增加，降低膀胱容積，同時舒張膀胱三角區(qū)和外括約肌，導致膀胱排空。貝膽堿貝膽堿不易被膽堿酯酶水解。毛果蕓香堿的這種作用稱為調(diào)節(jié)痙攣。下面所提及的主要是乙酰膽堿酯酶（AChE）。一般認為抗AChE藥可逆轉(zhuǎn)由競爭性神經(jīng)肌肉阻斷劑引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹。不易進人中樞神經(jīng)系統(tǒng)。主要用于治療重癥肌無力，亦可用于治療麻痹性腸梗阻和術(shù)后尿潴留。本藥滴眼后可致睫狀肌收縮而引起調(diào)節(jié)痙攣，并可出現(xiàn)頭痛。他克林他克林能易逆性抑制中樞膽堿酯酶活性，能較長時間滯留在中樞，主要用于阿爾茨海默病的治療。敵百蟲口服中毒時不用堿性溶液洗胃，因其在堿。二、難逆性抗AChE藥——有機磷酸酯類（一）中毒機制有機磷酸酯類作用機制為可與AChE牢固結(jié)合，形成難以水解的磷?；疉chE，使AChE失去水解ACh的能力，造成體內(nèi)ACh大量積聚而引起一系列中毒癥狀。本藥全身毒性反應較新斯的明嚴重，大劑量給藥時可致呼吸麻痹。毒扁豆堿毒扁豆堿作用與新斯的明相似，但無直接激動受體作用?！静涣挤磻颗c膽堿能神經(jīng)過度興奮癥狀相似，包括進行性流涎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。這類藥物尚可引起細支氣管和輸尿管平滑肌纖維收縮?？鼓憠A酯酶藥與ACh一樣也能與 AChE結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使AChE活性受抑制，從而導致膽堿能神經(jīng)末梢釋放的ACh堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用。此外，其他腺體如淚腺、胃腺、胰腺、小腸腺體和呼吸道腺體分泌亦增加。也可用于手術(shù)后尿潴留及口腔粘膜干燥癥的治療。當ACh局部滴眼時，可致瞳孔收縮，調(diào)節(jié)于近視。（4）減弱心肌收縮力：即為負性肌力作用。其性質(zhì)不穩(wěn)定，極易被體內(nèi)AChE水解，故毒性較小。可與NA、AD結(jié)合的受體稱腎上腺素受體，可分為α腎上腺素受體（α受體）和β腎上腺素受體（β受體）。釋放量的NA約有75－90%被這種方式所攝取。酪氨酸進入神經(jīng)元后，經(jīng)羥化酶催化生成多巴，再經(jīng)脫羧酶催化生成多巴胺，進入囊泡由多巴胺β羥化酶催化，合成為NA，并與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合，貯存于此。無病情需要而大量長期應用藥物稱藥物濫用。尤其肝腎功能不足時，藥物在肝臟的生物轉(zhuǎn)化及腎排泄功能發(fā)生障礙，消除速率變慢，易發(fā)生毒性反應，適當延長給藥間隔或減少給藥量可解決。兩種以上藥物聯(lián)合應用時，效應增強稱協(xié)同作用，效應減弱稱拮抗作用。分布容積大的藥物,組織分布廣，反之則組織分布少。為維持Css所需劑量稱維持量（Dm）。多數(shù)藥物以一級動力學消除。洋地黃毒甙中毒時，可服用消膽胺，消膽胺可與洋地黃毒甙在腸道結(jié)合，結(jié)合物隨糞便排泄，打斷肝腸循環(huán)。肝臟微粒體的細胞色素P450酶系統(tǒng)，是肝內(nèi)促進藥物代謝的主要酶系統(tǒng)，簡稱肝藥酶。影響分布的因素①藥物本身的物理化學性質(zhì)（包括分子大小、脂溶性、pKa等）。藥物的吸收分布及排泄過程中的跨膜轉(zhuǎn)運有多種形式，但多數(shù)藥物是以簡單擴散的物理機制轉(zhuǎn)運，擴散速度除取決于膜的性質(zhì)、面積及膜兩側(cè)的濃度梯度外，還與藥物的性質(zhì)有關(guān)。如長期應用普萘洛爾突然停藥的反跳現(xiàn)象（rebound）。2．G蛋白偶聯(lián)受體(G protein coupling receptor)Gs, Si, Gt(transducin), Go α,β, D ,5HT, M, 阿片, 嘌呤, PG 等受體屬G蛋白偶聯(lián)受體。pD2 =logKD 內(nèi)在活性（intrinsic activity by Ariens 1954）:α；即藥物激動受體的能力。致死量（lethal dose）)引起動物死亡的劑量。最小有效量（minimum effective dose）亦稱閾劑量，藥物產(chǎn)生最小效應的劑量。（3）后遺效應(after effect, residual effect)停藥后血漿藥物濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應。2．藥物作用的臨床效果治療作用(therapeutic effects)是指藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過程，使患病的機體恢復正常。3．熟悉藥物作用機制。（三）藥理學在新藥的研究與開發(fā)中的作用 新藥包括化學藥、中藥和生物藥品 新藥研究過程分：臨床前研究包括藥學、藥理學研究 臨床研究 售后調(diào)研（四）學習藥理學的參考書1．，北京：人民衛(wèi)生出版社，2001 2．楊藻宸主編。2．藥物（drug）是用以防治及診斷疾病的物質(zhì)，在理論上指凡能影響機體器官生理功能及（或）細胞代謝活動的化學物質(zhì)都屬于藥物的范疇。（藥物作用的選擇性差，效應范圍廣）b毒性反應：是用藥劑量過大或用藥時間過長而導致藥物在體內(nèi)蓄積，血藥濃度達到中毒濃度引起的嚴重不良反應，為藥理效應的進一步增強和延續(xù)。主要涉及藥物的生物活性、藥理效應和作用機制；藥物在機體的變化過程，藥物的理化特性等 其研究內(nèi)容包括：①藥物效應動力學（藥效學）：研究藥物對機體的作用及其規(guī)律，包括藥物的藥理效應、作用機制及臨床應用等②藥物代謝動力學（藥動學）：研究機體對藥物的作用，即藥物的體內(nèi)過程，包括藥物的吸收、分布、代謝及排泄過程，特別是研究血藥濃度隨時間變化的規(guī)律 ③影響藥物療效的因素藥理學的學科內(nèi)容包括：①闡明藥物的藥效學和藥動學，為藥物的合理使用及提高藥物防治疾病的效果提供理論基礎②研究、開發(fā)和評估新藥，挖掘老藥的新用途 ③協(xié)同其他學科闡明生命科學的本質(zhì)及其規(guī)律藥物：用以防治及診斷疾病，能影響機體的生理功能或疾病狀態(tài)的化學物質(zhì) 基本特性：①分子量1001000，屬有機酸或有機堿； ②有一定的水溶性和脂溶性；③能和生物體內(nèi)靶點進行特異性結(jié)合并有合適的轉(zhuǎn)運能力 第二章 藥物效應動力學【掌握藥物的藥理作用和效應，藥物治療作用和不良反應, 量效關(guān)系，藥理作用機制，受體的性質(zhì)和特性，作用于受體的藥物分類。耐藥性（Resistanceto Drug）又稱抗藥性，系指微生物、寄生蟲以及腫瘤細胞對于化療藥物作用的耐受性，耐藥性一旦產(chǎn)生，藥物的化療作用就明顯下降。，臨床，不良 藥理：【其藥理作用在超生理劑量時才發(fā)生】促進機體生理代謝，特別是三大營養(yǎng)素；對其他激素的釋放有允許作用；抗炎；免疫抑制和抗過敏；抗休克；其他：退熱；刺激骨髓造血功能；抑制成骨細胞活性導致骨質(zhì)疏松；提高中樞興奮性；增加胃酸胃蛋白酶分泌抑制胃黏液分泌導致消化性潰瘍臨床：腎上腺切除術(shù)后替代治療；嚴重急性感染；嚴重慢性炎癥與后遺癥；自身免疫性疾病和過敏性疾??；抗休克；局部炎癥，眼、皮膚等，但角膜潰瘍這禁用；血液病不良：：醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥，又稱Cushing綜合征，為糖皮質(zhì)激素生理功能的延續(xù)和加強所導致的物質(zhì)代謝和水電解質(zhì)代謝紊亂，一般停藥后可自行消退；誘發(fā)或加重感染；誘發(fā)或加重潰瘍；傷口愈合遲緩；高血壓和動脈粥樣硬化；骨質(zhì)疏松及椎骨壓迫性骨折；骨缺血性無感染壞死；神經(jīng)精神異常；白內(nèi)障和青光眼 ：藥源性腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全；反跳現(xiàn)象 ，如B內(nèi)酰胺類，萬古霉素類 ，多粘菌素類：分別作用于蛋白質(zhì)合成的不同階段，起始、終止階段為氨基糖苷類、肽鏈延伸階