【正文】 肝毒性為本藥最常見(jiàn)和最重要的副作用。不良反應(yīng)與新斯的明相似，但M膽堿受體效應(yīng)較弱。、淚腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小腸及胰腺等均受膽堿能節(jié)后纖維支配，故低劑量的抗AChE藥即可增敏神經(jīng)沖動(dòng)所致的腺體分泌作用。（10～15mg皮下注射）可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。 ACh可增加多種腺體的分泌、收縮支氣管、興奮頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈弓的化學(xué)感受器。表1 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的主要受體功能生理指征腎上腺素受體興奮膽堿受體興奮 類(lèi)型效應(yīng)效應(yīng) 心臟心率 收縮力 傳導(dǎo)自律性β1 β1 β1 β1 ++ ++ ++ +++ M 受體 +++ + +++平滑肌動(dòng)脈靜脈α1，α2 β1,β2 收縮舒張無(wú)作用 無(wú)作用氣管支氣管β2 舒張+ 收縮++ 胃壁腸壁括約肌α1α2β2 α1α2β2β2 α1 舒張+ 舒張+ 收縮+ 收縮+++ 收縮+++ 舒張+ 膽囊膽道β2 舒張+ 收縮+ 膀胱逼尿肌 三角肌與括約肌β2 α1 舒張+ 收縮++ 收縮+++ 舒張++ 瞳孔開(kāi)大肌 瞳孔擴(kuò)約肌 睫狀有肌α1舒張(遠(yuǎn))+ 無(wú)作用 收縮(瞳)+++ 收縮(近)+++ 腺體汗腺分泌α1 +(手心)（交）+++ 唾液腺分泌α1 β K+和H2O 淀粉酶+ K+和H2O +++ 支氣管 腺體α1 β2 減少 增加分泌+++ 代 謝肝臟糖代謝 骨骼肌糖代謝 脂肪代謝α1β2 β2 α1β2 β3 糖原分解、異生 肝糖原分解+ 脂肪分解+++ 無(wú)作用 無(wú)作用 無(wú)作用 第四節(jié) ENS藥物的作用形式和分類(lèi)一、基本作用形式：直接作用于受體影響遞質(zhì)合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存、釋放與失活二、藥物的分類(lèi)第六章膽堿受體激動(dòng)藥 第一節(jié) M膽堿受體激動(dòng)藥一、膽堿酯類(lèi) 乙酰膽堿ACh為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。NA的失活主要依賴(lài)于神經(jīng)末梢的攝取，即為攝取1。后者是物質(zhì)依賴(lài)，停藥會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的生理機(jī)能紊亂，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害，又稱(chēng)成癮性。[教學(xué)內(nèi)容] （一）藥物方面因素包括藥物的劑型、聯(lián)合用藥配伍禁忌及藥物間的互作用。當(dāng)給藥時(shí)間間隔為一個(gè)t1/2 時(shí)，首次劑量加倍可立即達(dá)到Css。有些藥物如洋地黃毒甙，部分在肝細(xì)胞與葡萄糖醛酸結(jié)合后，隨膽汁排入小腸，在小腸水解后游離藥物又被吸收，稱(chēng)肝腸循環(huán)(hepatoenteral circulation)。(distribution)是指藥物從血循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)組織器官的過(guò)程。2．向上調(diào)節(jié)(upregulation): 受體增敏(receptor hypersitization)受體長(zhǎng)期反復(fù)與拮抗藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目增加或?qū)λ幬锏拿舾行陨?。KD越大，親和力越低。最小有效濃度(minimum effective concentration, 閾濃度,threshold concentration, Cmin)藥物產(chǎn)生最小效應(yīng)的濃度。藥物作用的特異性取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這就是構(gòu)效關(guān)系。3．藥理學(xué)從實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)到器官藥理學(xué)，進(jìn)一步發(fā)展到分子藥理學(xué)；并出現(xiàn)了許多藥理學(xué)分支如臨床藥理學(xué)（Clinical pharmacology）、生化藥理學(xué)（Biochemical pharmacology）、分子藥理學(xué)（Molecular pharmacology）、免疫藥理學(xué)（Immunopharmacology）、心血管藥理學(xué)（Cardiovascular pharmacology）、神經(jīng)藥理學(xué)（Neuropharmacology）、遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics）、化學(xué)治療學(xué)（Chemotherapy）等。（變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)）3）不良反應(yīng)分述如下：a副作用：指藥物在治療劑量時(shí)產(chǎn)生的與治療目的無(wú)關(guān)的作用。耐受性（Tolerance）是指人體對(duì)藥物反應(yīng)性降低的一種狀態(tài)，按其性質(zhì)有先天性和后天獲得性之分。：風(fēng)濕熱，急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎首選 ：不可逆性抑制血小板COX，減少血栓素TXA2合成而抑制血小板聚集，可預(yù)防心肌梗塞，冠狀動(dòng)脈硬化性疾病不良：，各種常見(jiàn)癥狀加無(wú)痛性胃出血 ，出血時(shí)間延長(zhǎng) ：阿司匹林劑量超過(guò)5G每天引起，頭痛，眩暈，嘔吐，耳鳴，視力聽(tīng)力減退，嚴(yán)重者高熱，精神錯(cuò)亂，昏迷，驚厥 ，臨床藥理：：負(fù)性肌力，頻率，傳導(dǎo)作用；保護(hù)缺血心肌；抗心肌肥厚 ：擴(kuò)血管平滑肌【動(dòng)脈作用大于靜脈】，松弛其他平滑肌 ，抑制血小板活化 ：排鈉利尿，抑制腎臟肥厚，腎小球系膜增生，改善腎微循環(huán) 臨床：心絞痛；高血壓；心律失常；腦血管疾??；雷諾?。荒[瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)劑抑制ACE活性，舒張血管，減輕水鈉潴留，降低血壓；血流動(dòng)力學(xué)方面擴(kuò)張阻力和容量血管，降低血容量，降低心臟前后負(fù)荷，增加心，腦血管血流量；抑制心肌肥厚和抗血管病理性重構(gòu)作用；保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞；增加胰島素敏感性 利尿降壓藥，氫氯噻嗪、氯噻酮；腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制藥，ACE抑制藥，如卡托普利，依那普利，雷米普利，血管緊張素II受體阻斷藥AT1，如氯沙坦；鈣通道阻滯藥，維拉帕米，硝苯地平；交感神經(jīng)抑制藥，中樞性降壓藥可樂(lè)定，神經(jīng)節(jié)阻斷藥樟磺咪芬，NE能神經(jīng)末梢阻斷藥利血平，AD受體阻斷藥中B受體阻斷藥普萘洛爾美托洛爾，a受體阻斷藥哌唑嗪，a,BR阻斷藥拉貝洛爾；血管擴(kuò)張藥，血管平滑肌擴(kuò)張藥肼屈嗪硝普鈉，鉀通道開(kāi)放藥米諾地爾，5HT受體阻斷藥酮色林激動(dòng)延髓背側(cè)孤束核NTS上a2受體以及延髓嘴端腹外側(cè)核RVLM上I1咪唑啉受體，共同抑制外周交感神經(jīng)活性，抑制NE釋放，抑制血管收縮，降低血壓。M樣作用癥狀；N樣作用癥狀；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如不安，震顫，昏迷呼吸中樞麻痹導(dǎo)致呼吸衰竭。 阿替洛爾對(duì)β1受體有選擇性阻斷作用。禁用于竇性心動(dòng)過(guò)緩、重度房室傳導(dǎo)阻滯、心功能不全和支氣管哮喘患者。接受胰島素治療的糖尿病患者若同時(shí)應(yīng)用β受體拮抗劑，可能使低血糖反應(yīng)不易被及時(shí)察覺(jué)。也用于腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤術(shù)前準(zhǔn)備或不能施行手術(shù)的患者，以控制過(guò)量?jī)翰璺影丰尫乓鸬膰?yán)重高血壓。商有阻滯K+通道的作用。第一篇：藥理學(xué)總結(jié)藥理學(xué)總結(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論傳出神經(jīng)系統(tǒng)按解剖學(xué)分類(lèi)可分為自主神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng),自主神經(jīng)包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)第二篇：藥理學(xué)總結(jié)藥理學(xué)臨床藥理學(xué)研究：Ⅰ期臨床試驗(yàn)，為人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。臨床應(yīng)用（雷諾?。?、血栓閉塞性脈管炎 ，可局部注射酚妥拉明，防止組織缺血性壞死。酚芐明也可用于良性前列腺肥大尿道阻塞，本藥通過(guò)阻斷前列腺、膀胱等部位的α1受體，可減輕尿道阻塞癥狀和減少夜尿次數(shù)，但作用出現(xiàn)緩慢。（5）腎素釋放可拮抗腎小球球旁細(xì)胞β1受體，抑制腎素釋放，這可能是其降壓機(jī)制之一。索他洛爾 本品具有吸收迅速、生物利用度高、半衰期長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，由最初的用于高血壓治療轉(zhuǎn)向抗心律失常，屬于新一代抗心律失常藥物。主要治療高血壓、心律失常和心絞痛等，尚可用于甲狀腺功能亢進(jìn)、偏頭痛及肌震顫等。迅速消除毒物以免繼續(xù)吸收，沖洗皮膚、洗胃、導(dǎo)瀉；盡快使用特效解救藥，阿托品，復(fù)活藥 ，臨床應(yīng)用藥理：：抑制邊緣系統(tǒng)中海馬和杏仁核神經(jīng)元電活動(dòng)的發(fā)放和傳遞：主要延長(zhǎng)NREMS的第2期，明顯縮短SWS期，對(duì)REMS的影響較小。，肼屈嗪，普萘洛爾的優(yōu)點(diǎn)普萘洛爾能消除氫氯噻嗪激活RAS的作用，同時(shí)減慢心率，抑制腎素分泌又可消除肼屈嗪加快心率和促腎素分泌作用。耐藥性（Resistanceto Drug）又稱(chēng)抗藥性，系指微生物、寄生蟲(chóng)以及腫瘤細(xì)胞對(duì)于化療藥物作用的耐受性，耐藥性一旦產(chǎn)生，藥物的化療作用就明顯下降。（藥物作用的選擇性差，效應(yīng)范圍廣）b毒性反應(yīng)：是用藥劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，血藥濃度達(dá)到中毒濃度引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，為藥理效應(yīng)的進(jìn)一步增強(qiáng)和延續(xù)。（三）藥理學(xué)在新藥的研究與開(kāi)發(fā)中的作用 新藥包括化學(xué)藥、中藥和生物藥品 新藥研究過(guò)程分：臨床前研究包括藥學(xué)、藥理學(xué)研究 臨床研究 售后調(diào)研（四）學(xué)習(xí)藥理學(xué)的參考書(shū)1．，北京：人民衛(wèi)生出版社，2001 2．楊藻宸主編。2．藥物作用的臨床效果治療作用(therapeutic effects)是指藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過(guò)程，使患病的機(jī)體恢復(fù)正常。最小有效量（minimum effective dose）亦稱(chēng)閾劑量，藥物產(chǎn)生最小效應(yīng)的劑量。pD2 =logKD 內(nèi)在活性（intrinsic activity by Ariens 1954）:α；即藥物激動(dòng)受體的能力。如長(zhǎng)期應(yīng)用普萘洛爾突然停藥的反跳現(xiàn)象（rebound）。影響分布的因素①藥物本身的物理化學(xué)性質(zhì)（包括分子大小、脂溶性、pKa等）。洋地黃毒甙中毒時(shí)，可服用消膽胺，消膽胺可與洋地黃毒甙在腸道結(jié)合，結(jié)合物隨糞便排泄，打斷肝腸循環(huán)。為維持Css所需劑量稱(chēng)維持量（Dm）。兩種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，效應(yīng)增強(qiáng)稱(chēng)協(xié)同作用，效應(yīng)減弱稱(chēng)拮抗作用。無(wú)病情需要而大量長(zhǎng)期應(yīng)用藥物稱(chēng)藥物濫用。釋放量的NA約有75－90%被這種方式所攝取。其性質(zhì)不穩(wěn)定，極易被體內(nèi)AChE水解，故毒性較小。當(dāng)ACh局部滴眼時(shí)，可致瞳孔收縮，調(diào)節(jié)于近視。此外，其他腺體如淚腺、胃腺、胰腺、小腸腺體和呼吸道腺體分泌亦增加。這類(lèi)藥物尚可引起細(xì)支氣管和輸尿管平滑肌纖維收縮。毒扁豆堿毒扁豆堿作用與新斯的明相似，但無(wú)直接激動(dòng)受體作用。二、難逆性抗AChE藥——有機(jī)磷酸酯類(lèi)（一）中毒機(jī)制有機(jī)磷酸酯類(lèi)作用機(jī)制為可與AChE牢固結(jié)合，形成難以水解的磷?；疉chE，使AChE失去水解ACh的能力，造成體內(nèi)ACh大量積聚而引起一系列中毒癥狀。他克林他克林能易逆性抑制中樞膽堿酯酶活性，能較長(zhǎng)時(shí)間滯留在中樞，主要用于阿爾茨海默病的治療。主要用于治療重癥肌無(wú)力，亦可用于治療麻痹性腸梗阻和術(shù)后尿潴留。一般認(rèn)為抗AChE藥可逆轉(zhuǎn)由競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷劑引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹。毛果蕓香堿的這種作用稱(chēng)為調(diào)節(jié)痙攣。 ACh可增強(qiáng)泌尿道平滑肌的蠕動(dòng)和膀胱逼尿肌的收縮，使膀胱最大自主排空壓力增加，降低膀胱容積，同時(shí)舒張膀胱三角區(qū)和外括約肌，導(dǎo)致膀胱排空。故兩類(lèi)神經(jīng)興奮時(shí)，常表現(xiàn)為心率減慢，作用部位及功能見(jiàn)表1。(四)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的釋放胞裂外排量子化釋放其他釋放機(jī)制 共同傳遞(五)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的消失Ach作用的消失主要通過(guò)被突觸間隙的乙酰膽堿酶（AchE）所分解，每一分子的AchE在一分鐘內(nèi)能完成水解105分子的Ach，其中水解產(chǎn)物膽堿可被攝入神經(jīng)末梢，作為Ach再合成原料。前者是精神依賴(lài)，又稱(chēng)習(xí)慣性。第四章影響藥物作用的因素及合理用藥[目的要求] 掌握影響藥物作用的因素及合理用藥原則。任何途徑給藥都需經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2 達(dá)Css，停止給藥經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2 體內(nèi)藥物基本全部消除。重吸收程度受尿液pH影響，應(yīng)用酸性藥或堿性藥，改變尿液的pH，可減少腎小管對(duì)藥物的重吸收。由于膜兩側(cè)pH不同，當(dāng)分布達(dá)平衡時(shí)膜兩側(cè)的藥量會(huì)有相當(dāng)大的差異。如異丙腎上腺素治療哮喘產(chǎn)生的耐受性。3．受體與藥物的相互作用(1)占領(lǐng)學(xué)說(shuō)（Occupation theory by Clark,1926）藥物作用強(qiáng)度與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比, 藥物與受體的相互作用是可逆的；藥物濃度與效應(yīng)服從質(zhì)量作用定律；藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量取決于受體周?chē)乃幬餄舛取挝幻娣e或單位容積內(nèi)受體總數(shù)；被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時(shí), 藥物效應(yīng)增強(qiáng), 當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時(shí), 藥物效應(yīng)達(dá)Emax.[A] + [R] = [AR] →→ E，KD = [A][R]/[ AR] KD: 解離常數(shù)；由于 [RT] = [R] + [ AR](RT: 代表受體總數(shù))[AR]/[RT] = [A]/KD + [A]；因?yàn)橹挥蠥R是有效的，E/Emax = [AR]/[RT] = [A]/KD + [A] 當(dāng) [A] = 0, E = 0 當(dāng) [A] KD, [AR]/[RT] = 100%, Emax，[AR]max = [RT] 當(dāng)[AR]/[RT] = 50%, EC50, KD = [A] KD 代表藥物與受體的親和力(mole)，即藥物與受體結(jié)合的能力。2．量反應(yīng)（graded response）藥理效應(yīng)以數(shù)或量表示。功能提高稱(chēng)興奮（exicitation）；功能降低成為抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)藥物作用的選擇性(selectivity)在一定的劑量下，藥物對(duì)不同的組織器官作用的差異性。我國(guó)藥理學(xué)家在麻黃堿、嗎啡鎮(zhèn)痛作用部位及青蒿素的研究方面做了重要貢獻(xiàn)。（副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、停藥反應(yīng)、后遺效應(yīng)）2）機(jī)制不相關(guān)的不良反應(yīng)NMBADR：起因于遺傳性個(gè)體差異，不能預(yù)期。成癮性：成癮性是指患者對(duì)藥物產(chǎn)生了生理上依賴(lài)，與習(xí)慣性的根本區(qū)別在于停藥后產(chǎn)生戒斷癥狀。不良藥理：：作用較強(qiáng)，用于頭、牙、肌肉，神經(jīng)痛，痛經(jīng)，癌癥病人輕中度疼痛及感冒發(fā)熱。表現(xiàn)，如何解救，注意事項(xiàng)與AChE難逆性結(jié)合生成磷酰化AchE，磷酰化AchE在幾分鐘到幾小時(shí)內(nèi)迅速“老化”，“老化”后即使使用AchE復(fù)活藥也無(wú)法恢復(fù)活性，需要等待新生AchE才能水解Ach，此過(guò)程需要幾周時(shí)間。（二）β1受體拮抗劑糖尿病患者使用非選擇性的β受體拮抗劑可延緩低血糖的恢復(fù)，而選擇性β1受體拮抗劑則無(wú)此作用。突然停藥有反跳現(xiàn)象，故要逐漸減量。對(duì)正常人血糖水平和胰島素的降糖作用沒(méi)有直接影響，但能延緩用胰島素后血糖水平的恢復(fù)。臨床應(yīng)用：用于外周血管痙攣性疾病，由于作用強(qiáng)而久，療效優(yōu)于酚妥拉明等短效類(lèi)α受體阻斷藥。組胺樣作用使胃酸分泌增多、皮膚潮紅等。一般選20~30例成年志愿者，觀察人體對(duì)于受試藥的耐受程度和藥動(dòng)學(xué)特征；為制定給藥方案提供依據(jù)。，增加心輸出量，從而改善微循環(huán)，使休克得以糾正，但給藥前必須補(bǔ)足血容量。還可用于治療休克，但因起效緩慢而不如酚妥拉明。某些β受體拮抗劑除能拮抗β受體外，尚對(duì)β受體具有部分激動(dòng)作用，稱(chēng)為內(nèi)在擬交感活性。作用與用途：屬非心臟選擇性，也無(wú)內(nèi)源性擬交感活性或膜穩(wěn)定活性的IA類(lèi)β受體阻斷藥，同時(shí)兼具II類(lèi)和III類(lèi)抗心律失?；钚浴ｋm然增加呼吸道阻力作用較輕，但哮喘患者仍須慎用。、抗癲癇：地西泮是臨床治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥，可用于輔助治療破傷風(fēng)、子癇，小兒高熱驚厥及藥物中毒性驚厥。三者聯(lián)合應(yīng)用起到協(xié)同作用降低藥量減少副作用，互相彌補(bǔ)缺點(diǎn)和不