【正文】 肝毒性為本藥最常見和最重要的副作用。不良反應與新斯的明相似，但M膽堿受體效應較弱。、淚腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小腸及胰腺等均受膽堿能節(jié)后纖維支配，故低劑量的抗AChE藥即可增敏神經(jīng)沖動所致的腺體分泌作用。（10～15mg皮下注射）可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。 ACh可增加多種腺體的分泌、收縮支氣管、興奮頸動脈竇和主動脈弓的化學感受器。表1 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的主要受體功能生理指征腎上腺素受體興奮膽堿受體興奮 類型效應效應 心臟心率 收縮力 傳導自律性β1 β1 β1 β1 ++ ++ ++ +++ M 受體 +++ + +++平滑肌動脈靜脈α1，α2 β1,β2 收縮舒張無作用 無作用氣管支氣管β2 舒張+ 收縮++ 胃壁腸壁括約肌α1α2β2 α1α2β2β2 α1 舒張+ 舒張+ 收縮+ 收縮+++ 收縮+++ 舒張+ 膽囊膽道β2 舒張+ 收縮+ 膀胱逼尿肌 三角肌與括約肌β2 α1 舒張+ 收縮++ 收縮+++ 舒張++ 瞳孔開大肌 瞳孔擴約肌 睫狀有肌α1舒張(遠)+ 無作用 收縮(瞳)+++ 收縮(近)+++ 腺體汗腺分泌α1 +(手心)（交）+++ 唾液腺分泌α1 β K+和H2O 淀粉酶+ K+和H2O +++ 支氣管 腺體α1 β2 減少 增加分泌+++ 代 謝肝臟糖代謝 骨骼肌糖代謝 脂肪代謝α1β2 β2 α1β2 β3 糖原分解、異生 肝糖原分解+ 脂肪分解+++ 無作用 無作用 無作用 第四節(jié) ENS藥物的作用形式和分類一、基本作用形式：直接作用于受體影響遞質合成、轉運、貯存、釋放與失活二、藥物的分類第六章膽堿受體激動藥 第一節(jié) M膽堿受體激動藥一、膽堿酯類 乙酰膽堿ACh為膽堿能神經(jīng)遞質。NA的失活主要依賴于神經(jīng)末梢的攝取，即為攝取1。后者是物質依賴，停藥會出現(xiàn)嚴重的生理機能紊亂，對機體產(chǎn)生危害，又稱成癮性。[教學內(nèi)容] （一）藥物方面因素包括藥物的劑型、聯(lián)合用藥配伍禁忌及藥物間的互作用。當給藥時間間隔為一個t1/2 時，首次劑量加倍可立即達到Css。有些藥物如洋地黃毒甙，部分在肝細胞與葡萄糖醛酸結合后，隨膽汁排入小腸，在小腸水解后游離藥物又被吸收，稱肝腸循環(huán)(hepatoenteral circulation)。(distribution)是指藥物從血循環(huán)系統(tǒng)到達組織器官的過程。2．向上調(diào)節(jié)(upregulation): 受體增敏(receptor hypersitization)受體長期反復與拮抗藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目增加或對藥物的敏感性升高。KD越大，親和力越低。最小有效濃度(minimum effective concentration, 閾濃度,threshold concentration, Cmin)藥物產(chǎn)生最小效應的濃度。藥物作用的特異性取決于藥物的化學結構，這就是構效關系。3．藥理學從實驗藥理學到器官藥理學，進一步發(fā)展到分子藥理學；并出現(xiàn)了許多藥理學分支如臨床藥理學（Clinical pharmacology）、生化藥理學（Biochemical pharmacology）、分子藥理學（Molecular pharmacology）、免疫藥理學（Immunopharmacology）、心血管藥理學（Cardiovascular pharmacology）、神經(jīng)藥理學（Neuropharmacology）、遺傳藥理學（Pharmacogenetics）、化學治療學（Chemotherapy）等。（變態(tài)反應、特異質反應）3）不良反應分述如下：a副作用：指藥物在治療劑量時產(chǎn)生的與治療目的無關的作用。耐受性（Tolerance）是指人體對藥物反應性降低的一種狀態(tài)，按其性質有先天性和后天獲得性之分。：風濕熱，急性風濕性關節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎首選 ：不可逆性抑制血小板COX，減少血栓素TXA2合成而抑制血小板聚集，可預防心肌梗塞，冠狀動脈硬化性疾病不良：，各種常見癥狀加無痛性胃出血 ，出血時間延長 ：阿司匹林劑量超過5G每天引起，頭痛，眩暈，嘔吐，耳鳴，視力聽力減退，嚴重者高熱，精神錯亂，昏迷，驚厥 ，臨床藥理：：負性肌力，頻率，傳導作用；保護缺血心??；抗心肌肥厚 ：擴血管平滑肌【動脈作用大于靜脈】，松弛其他平滑肌 ，抑制血小板活化 ：排鈉利尿，抑制腎臟肥厚，腎小球系膜增生，改善腎微循環(huán) 臨床：心絞痛；高血壓；心律失常；腦血管疾?。焕字Z?。荒[瘤耐藥性逆轉劑抑制ACE活性，舒張血管，減輕水鈉潴留，降低血壓；血流動力學方面擴張阻力和容量血管，降低血容量，降低心臟前后負荷，增加心，腦血管血流量；抑制心肌肥厚和抗血管病理性重構作用；保護血管內(nèi)皮細胞；增加胰島素敏感性 利尿降壓藥，氫氯噻嗪、氯噻酮；腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制藥，ACE抑制藥，如卡托普利，依那普利，雷米普利，血管緊張素II受體阻斷藥AT1，如氯沙坦；鈣通道阻滯藥，維拉帕米，硝苯地平；交感神經(jīng)抑制藥，中樞性降壓藥可樂定，神經(jīng)節(jié)阻斷藥樟磺咪芬，NE能神經(jīng)末梢阻斷藥利血平，AD受體阻斷藥中B受體阻斷藥普萘洛爾美托洛爾，a受體阻斷藥哌唑嗪，a,BR阻斷藥拉貝洛爾；血管擴張藥，血管平滑肌擴張藥肼屈嗪硝普鈉，鉀通道開放藥米諾地爾，5HT受體阻斷藥酮色林激動延髓背側孤束核NTS上a2受體以及延髓嘴端腹外側核RVLM上I1咪唑啉受體，共同抑制外周交感神經(jīng)活性，抑制NE釋放，抑制血管收縮，降低血壓。M樣作用癥狀；N樣作用癥狀；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如不安，震顫，昏迷呼吸中樞麻痹導致呼吸衰竭。 阿替洛爾對β1受體有選擇性阻斷作用。禁用于竇性心動過緩、重度房室傳導阻滯、心功能不全和支氣管哮喘患者。接受胰島素治療的糖尿病患者若同時應用β受體拮抗劑，可能使低血糖反應不易被及時察覺。也用于腎上腺嗜鉻細胞瘤術前準備或不能施行手術的患者，以控制過量兒茶酚胺釋放引起的嚴重高血壓。商有阻滯K+通道的作用。第一篇：藥理學總結藥理學總結傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論傳出神經(jīng)系統(tǒng)按解剖學分類可分為自主神經(jīng)和運動神經(jīng),自主神經(jīng)包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)第二篇：藥理學總結藥理學臨床藥理學研究：Ⅰ期臨床試驗，為人體安全性評價試驗。臨床應用（雷諾?。?、血栓閉塞性脈管炎 ，可局部注射酚妥拉明，防止組織缺血性壞死。酚芐明也可用于良性前列腺肥大尿道阻塞，本藥通過阻斷前列腺、膀胱等部位的α1受體，可減輕尿道阻塞癥狀和減少夜尿次數(shù)，但作用出現(xiàn)緩慢。（5）腎素釋放可拮抗腎小球球旁細胞β1受體，抑制腎素釋放，這可能是其降壓機制之一。索他洛爾 本品具有吸收迅速、生物利用度高、半衰期長等優(yōu)點，由最初的用于高血壓治療轉向抗心律失常，屬于新一代抗心律失常藥物。主要治療高血壓、心律失常和心絞痛等，尚可用于甲狀腺功能亢進、偏頭痛及肌震顫等。迅速消除毒物以免繼續(xù)吸收，沖洗皮膚、洗胃、導瀉；盡快使用特效解救藥，阿托品，復活藥 ，臨床應用藥理：：抑制邊緣系統(tǒng)中海馬和杏仁核神經(jīng)元電活動的發(fā)放和傳遞：主要延長NREMS的第2期，明顯縮短SWS期，對REMS的影響較小。，肼屈嗪，普萘洛爾的優(yōu)點普萘洛爾能消除氫氯噻嗪激活RAS的作用，同時減慢心率，抑制腎素分泌又可消除肼屈嗪加快心率和促腎素分泌作用。耐藥性（Resistanceto Drug）又稱抗藥性，系指微生物、寄生蟲以及腫瘤細胞對于化療藥物作用的耐受性，耐藥性一旦產(chǎn)生，藥物的化療作用就明顯下降。（藥物作用的選擇性差，效應范圍廣）b毒性反應：是用藥劑量過大或用藥時間過長而導致藥物在體內(nèi)蓄積，血藥濃度達到中毒濃度引起的嚴重不良反應，為藥理效應的進一步增強和延續(xù)。（三）藥理學在新藥的研究與開發(fā)中的作用 新藥包括化學藥、中藥和生物藥品 新藥研究過程分：臨床前研究包括藥學、藥理學研究 臨床研究 售后調(diào)研（四）學習藥理學的參考書1．，北京：人民衛(wèi)生出版社，2001 2．楊藻宸主編。2．藥物作用的臨床效果治療作用(therapeutic effects)是指藥物作用的結果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過程，使患病的機體恢復正常。最小有效量（minimum effective dose）亦稱閾劑量，藥物產(chǎn)生最小效應的劑量。pD2 =logKD 內(nèi)在活性（intrinsic activity by Ariens 1954）:α；即藥物激動受體的能力。如長期應用普萘洛爾突然停藥的反跳現(xiàn)象（rebound）。影響分布的因素①藥物本身的物理化學性質（包括分子大小、脂溶性、pKa等）。洋地黃毒甙中毒時，可服用消膽胺，消膽胺可與洋地黃毒甙在腸道結合，結合物隨糞便排泄，打斷肝腸循環(huán)。為維持Css所需劑量稱維持量（Dm）。兩種以上藥物聯(lián)合應用時，效應增強稱協(xié)同作用，效應減弱稱拮抗作用。無病情需要而大量長期應用藥物稱藥物濫用。釋放量的NA約有75－90%被這種方式所攝取。其性質不穩(wěn)定，極易被體內(nèi)AChE水解，故毒性較小。當ACh局部滴眼時，可致瞳孔收縮，調(diào)節(jié)于近視。此外，其他腺體如淚腺、胃腺、胰腺、小腸腺體和呼吸道腺體分泌亦增加。這類藥物尚可引起細支氣管和輸尿管平滑肌纖維收縮。毒扁豆堿毒扁豆堿作用與新斯的明相似，但無直接激動受體作用。二、難逆性抗AChE藥——有機磷酸酯類（一）中毒機制有機磷酸酯類作用機制為可與AChE牢固結合，形成難以水解的磷酰化AchE，使AChE失去水解ACh的能力，造成體內(nèi)ACh大量積聚而引起一系列中毒癥狀。他克林他克林能易逆性抑制中樞膽堿酯酶活性，能較長時間滯留在中樞，主要用于阿爾茨海默病的治療。主要用于治療重癥肌無力，亦可用于治療麻痹性腸梗阻和術后尿潴留。一般認為抗AChE藥可逆轉由競爭性神經(jīng)肌肉阻斷劑引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹。毛果蕓香堿的這種作用稱為調(diào)節(jié)痙攣。 ACh可增強泌尿道平滑肌的蠕動和膀胱逼尿肌的收縮，使膀胱最大自主排空壓力增加，降低膀胱容積，同時舒張膀胱三角區(qū)和外括約肌，導致膀胱排空。故兩類神經(jīng)興奮時，常表現(xiàn)為心率減慢，作用部位及功能見表1。(四)傳出神經(jīng)遞質的釋放胞裂外排量子化釋放其他釋放機制 共同傳遞(五)傳出神經(jīng)遞質的消失Ach作用的消失主要通過被突觸間隙的乙酰膽堿酶（AchE）所分解，每一分子的AchE在一分鐘內(nèi)能完成水解105分子的Ach，其中水解產(chǎn)物膽堿可被攝入神經(jīng)末梢，作為Ach再合成原料。前者是精神依賴，又稱習慣性。第四章影響藥物作用的因素及合理用藥[目的要求] 掌握影響藥物作用的因素及合理用藥原則。任何途徑給藥都需經(jīng)過5個t1/2 達Css，停止給藥經(jīng)過5個t1/2 體內(nèi)藥物基本全部消除。重吸收程度受尿液pH影響，應用酸性藥或堿性藥，改變尿液的pH，可減少腎小管對藥物的重吸收。由于膜兩側pH不同，當分布達平衡時膜兩側的藥量會有相當大的差異。如異丙腎上腺素治療哮喘產(chǎn)生的耐受性。3．受體與藥物的相互作用(1)占領學說（Occupation theory by Clark,1926）藥物作用強度與藥物占領受體的數(shù)量成正比, 藥物與受體的相互作用是可逆的；藥物濃度與效應服從質量作用定律；藥物占領受體的數(shù)量取決于受體周圍的藥物濃度、單位面積或單位容積內(nèi)受體總數(shù)；被占領的受體數(shù)目增多時, 藥物效應增強, 當全部受體被占領時, 藥物效應達Emax.[A] + [R] = [AR] →→ E，KD = [A][R]/[ AR] KD: 解離常數(shù)；由于 [RT] = [R] + [ AR](RT: 代表受體總數(shù))[AR]/[RT] = [A]/KD + [A]；因為只有AR是有效的，E/Emax = [AR]/[RT] = [A]/KD + [A] 當 [A] = 0, E = 0 當 [A] KD, [AR]/[RT] = 100%, Emax，[AR]max = [RT] 當[AR]/[RT] = 50%, EC50, KD = [A] KD 代表藥物與受體的親和力(mole)，即藥物與受體結合的能力。2．量反應（graded response）藥理效應以數(shù)或量表示。功能提高稱興奮（exicitation）；功能降低成為抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)藥物作用的選擇性(selectivity)在一定的劑量下，藥物對不同的組織器官作用的差異性。我國藥理學家在麻黃堿、嗎啡鎮(zhèn)痛作用部位及青蒿素的研究方面做了重要貢獻。（副反應、毒性反應、停藥反應、后遺效應）2）機制不相關的不良反應NMBADR：起因于遺傳性個體差異，不能預期。成癮性：成癮性是指患者對藥物產(chǎn)生了生理上依賴，與習慣性的根本區(qū)別在于停藥后產(chǎn)生戒斷癥狀。不良藥理：：作用較強，用于頭、牙、肌肉，神經(jīng)痛，痛經(jīng)，癌癥病人輕中度疼痛及感冒發(fā)熱。表現(xiàn)，如何解救，注意事項與AChE難逆性結合生成磷酰化AchE，磷?；疉chE在幾分鐘到幾小時內(nèi)迅速“老化”，“老化”后即使使用AchE復活藥也無法恢復活性，需要等待新生AchE才能水解Ach，此過程需要幾周時間。（二）β1受體拮抗劑糖尿病患者使用非選擇性的β受體拮抗劑可延緩低血糖的恢復，而選擇性β1受體拮抗劑則無此作用。突然停藥有反跳現(xiàn)象，故要逐漸減量。對正常人血糖水平和胰島素的降糖作用沒有直接影響，但能延緩用胰島素后血糖水平的恢復。臨床應用：用于外周血管痙攣性疾病，由于作用強而久，療效優(yōu)于酚妥拉明等短效類α受體阻斷藥。組胺樣作用使胃酸分泌增多、皮膚潮紅等。一般選20~30例成年志愿者，觀察人體對于受試藥的耐受程度和藥動學特征；為制定給藥方案提供依據(jù)。，增加心輸出量，從而改善微循環(huán)，使休克得以糾正，但給藥前必須補足血容量。還可用于治療休克，但因起效緩慢而不如酚妥拉明。某些β受體拮抗劑除能拮抗β受體外，尚對β受體具有部分激動作用，稱為內(nèi)在擬交感活性。作用與用途：屬非心臟選擇性，也無內(nèi)源性擬交感活性或膜穩(wěn)定活性的IA類β受體阻斷藥，同時兼具II類和III類抗心律失常活性。雖然增加呼吸道阻力作用較輕，但哮喘患者仍須慎用。、抗癲癇：地西泮是臨床治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥，可用于輔助治療破傷風、子癇，小兒高熱驚厥及藥物中毒性驚厥。三者聯(lián)合應用起到協(xié)同作用降低藥量減少副作用，互相彌補缺點和不