【正文】 用廣泛、復(fù)雜，故無臨床實用價值，僅具有毒理學(xué)意義。此外，新斯的明尚可促進(jìn)小腸、大腸（尤其是結(jié)腸）的活動，促進(jìn)腸內(nèi)容排出。其作用特點為對腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱，對骨骼肌及胃腸平滑肌興奮作用較強(qiáng)。禁用于機(jī)械性腸或泌尿道梗阻病人。臨床主要用于治療青光眼。加蘭他敏加蘭他敏作用與新斯的明類似，可用于重癥肌無力、脊髓灰白質(zhì)炎后遺癥等治療，也可用于治療競爭性神經(jīng)肌肉阻斷藥過量中毒。對由皮膚吸收者，應(yīng)用溫水和肥皂清洗皮膚。此時即使用AChE復(fù)活藥，也難以恢復(fù)酶的活性，必須等待新生的AChE出現(xiàn)，才可水解Ach，此過程可能需要幾周時間。臨床上常用于診斷重癥肌無力，尚可用于鑒別在重癥肌無力的治療過程中癥狀未被控制是由于抗AChE藥過量或不足。眼內(nèi)局部應(yīng)用時，其作用類似于毛果蕓香堿，但較強(qiáng)而持久，表現(xiàn)為瞳孔縮小，眼內(nèi)壓下降。還可出現(xiàn)胸悶和喘鳴。新斯的明【藥理作用與機(jī)制】新斯的明（neostigmine）可抑制AChE活性而發(fā)揮完全擬膽堿作用，即可激動MN膽堿受體。由于上述作用可促使眼房水回流，從而使眼內(nèi)壓下降?！九R床應(yīng)用】青光眼 【不良反應(yīng)］毛果蕓香堿過量可出現(xiàn)M膽堿受體過度興奮癥狀，可用足量阿托品對抗，并采用對癥療法和支持療法?！舅幚碜饔门c機(jī)制】能直接作用于副交感神經(jīng)（包括支配汗腺交感神經(jīng)）節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器官的M膽堿受體，尤其對眼和腺體作用較明顯。由于ACh不易進(jìn)人中樞，故盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)有膽堿受體存在，外周給藥很少產(chǎn)生中樞作用。ACh除了對心室肌的直接抑制作用以外，還能間接通過減弱支配心室的交感神經(jīng)活動，抑制心室收縮力?！舅幚碜饔门c機(jī)制】（1）血管舒張：靜脈注射小劑量本藥可使全身血管舒張而造成血壓短暫下降，并伴有反射性心率加快。N膽堿受體亞型 Nm受體、Nn受體。部分未進(jìn)入囊泡的NA可被胞質(zhì)液中線粒體膜上的單胺氧化酶（MAO）破壞。ACh的合成主要在膽堿能神經(jīng)末梢。二．合理用藥原則合理用藥應(yīng)達(dá)到既能充分發(fā)揮藥物療效，又要避免或減少不良反應(yīng)。連續(xù)用藥后機(jī)體對藥物的反應(yīng)性降低，需增加劑量才能恢復(fù)原效應(yīng)，稱耐受性。藥物在體外配伍直接發(fā)生物理或化學(xué)的相互作用而影響藥物療效或應(yīng)用后發(fā)生毒性反應(yīng)稱配伍禁忌。為了形象的描述藥物的體內(nèi)過程，研究人員設(shè)計了多種動力學(xué)模型。當(dāng)給藥時間間隔為一個t1/2 時，負(fù)荷量等于2倍的維持量。其微分方程式為：dC/dt= , 積分方程式為：Ct= Cok部分藥物當(dāng)體內(nèi)藥量超過機(jī)體代謝能力時則為零級動力學(xué)消除，降至最大消除能力以下時，則按一級動力學(xué)消除。從乳汁排泄量較多的藥物應(yīng)注意對乳兒的影響。某些藥物能增加肝藥酶的活性，增加藥物的生物轉(zhuǎn)化，稱肝藥酶誘導(dǎo)劑，反之則稱肝藥酶的抑制劑。③組織器官的屏障作用，如血腦屏障、胎盤屏障。藥物的解離度也因其pKa（酸性藥物解離常數(shù)的負(fù)對數(shù)）及所在溶液的pH不同而不同。掌握 首關(guān)消除概念及細(xì)胞膜兩側(cè)pH對藥物吸收和分布的影響。4．細(xì)胞內(nèi)受體(cellular receptor)甾體激素、vitamin A, D、甲狀腺激素等受體屬細(xì)胞內(nèi)受體。完全激動藥(full agonist): α= 1 部分激動藥(partial agonist, mixed agonist): 與受體有親和力，但內(nèi)在活性較弱（α[RT] = [R] + [LR] + [IR]，[LR]/[RT] = [L]/KD + [L] [LR]/[RT] = [L]/[L] + KD(1 + [I]/KI)藥物的作用取決于 [I]/KI，[I]濃度愈高或KI愈小, 效應(yīng)低，拮抗作用強(qiáng)。極量（maximum dose）最大治療量。個體差異(individual variability)效價強(qiáng)度(potency)能引起等效反應(yīng)的藥物相對濃度或劑量。（5）變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction，hypersensitive reaction，過敏反應(yīng))藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應(yīng)。（2）對癥治療(symptomatic treatment)用藥目的在于改善癥狀，稱對癥治療，或稱治標(biāo)。4．掌握藥物與受體相互作用的相關(guān)概念。3．Katzung and Clinical , Connecticut, USA: A Simon and Schuster Company, ．Hardman JG, Limbird ﹠Gilman’ Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth edition, USA: McGrawHill Company,New York, 一、處方藥與非處方藥 (1)疾病必須由醫(yī)生或試驗室確診，使用藥物需醫(yī)師處方，并在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，如治療心血管疾病的藥物。4．藥代動力學(xué)(藥動學(xué), pharmacokinetics)研究機(jī)體對藥物的作用及作用規(guī)律。（反跳現(xiàn)象）d后遺效應(yīng)：指停藥后血藥濃度下降至低于產(chǎn)生效應(yīng)的閾濃度時仍然殘存的藥理效應(yīng) e變態(tài)反應(yīng)：是藥物引起的免疫反應(yīng)。具有選擇性（藥物引起機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)的范圍的專一或廣泛程度，越低則副作用越多）②藥理效應(yīng)：指藥物引起的機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)的變化?？咕V：抗菌譜（Antibacterial Spectrum）系泛指一種或一類抗生素（或抗菌藥物）所能抑制（或殺滅）微生物的類、屬、種范圍。藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics）簡稱藥代動學(xué)或藥動學(xué)，主要是定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律，并運用數(shù)學(xué)原理和方法闡述血藥濃度隨時間變化的規(guī)律的一門學(xué)科。臨床：廣譜抗心律失常藥，可治療各種快速型心律失常，包括頻發(fā)性室上性和室性早搏、室上性和室性心動過速、心房纖顫和心房撲動等，為重要的轉(zhuǎn)復(fù)心律藥物；用于防止電轉(zhuǎn)律后的復(fù)發(fā) ，作用機(jī)制，臨床藥理和作用機(jī)制：：抑制4相鈉內(nèi)流并促進(jìn)鉀外流，使最大舒張電位增大，舒張期自動除極速率下降，自律性降低。都可以用鎮(zhèn)靜催眠，抗癲癇，抗驚厥，松弛骨骼肌，但前者在鎮(zhèn)靜催眠方面已完全取代后者，后者還可治療新生兒黃疸。：常用作心臟電擊復(fù)律和各種內(nèi)鏡檢查前用藥，較大劑量可致暫時性記憶缺失（遺忘作用）。比較NE,AD,Isop作用和臨床應(yīng)用的異同 藥理作用：：靜脈注射通過阻斷a受體及直接作用于血管平滑肌使血管舒張導(dǎo)致外在血管阻力下降，血壓下降。美托洛爾 有首過效應(yīng)臨床上用于各型高血壓、心絞痛及室上性心律失常，也用于甲狀腺功能亢進(jìn)和偏頭痛等。噻嗎洛爾心血管效應(yīng)與普萘洛爾相似，阻斷β受體作用較普萘洛爾強(qiáng)5~10倍，無膜穩(wěn)定性及內(nèi)在擬交感活性。可延長復(fù)極、動作電位時程，延長心房、心室、房室結(jié)和旁路的有效不應(yīng)期，能有效抑制多種室性及室上性心律失常，還有明顯的抗心肌缺血、提高致室顫閾值作用。作用與用途：具有較強(qiáng)的β受體拮抗作用，對β1和β2受體的選擇性很低，沒有內(nèi)在擬交感活性，有膜穩(wěn)定作用。該作用較弱，一般被其β受體拮抗作用所掩蓋。長期用藥對高血壓患者有降壓作用，表現(xiàn)為收縮壓和舒張壓均顯著下降，其降壓機(jī)制比較復(fù)雜。不良反應(yīng)：常見直立性低血壓、心悸、鼻塞和中樞抑制如嗜睡、乏力等。酚芐明能與α受體牢固結(jié)合，不易解離，α受體阻斷作用較強(qiáng)而持久，屬長效α受體阻斷藥藥理作用：進(jìn)入體內(nèi)后，分子中的氯乙胺基環(huán)化后形成乙撐亞胺，然后與α受體形成牢固的共價鍵，故起效緩慢，但作用強(qiáng)大而持久。，降低外周阻力，減少回心血量，減輕心臟前、后負(fù)荷，從而使心輸出量增加，改善心力衰竭癥狀。（一）αα2受體拮抗劑 酚妥拉明（phentolamine）藥理作用：選擇性的阻斷α受體，與α1和α2受體的親和力相似，作用較弱：既能阻斷血管平滑肌α1受體，又能直接舒張血管平滑肌，同時還有組胺樣作用，使小動脈和靜脈擴(kuò)張，外周阻力下降，血壓下降。Ⅱ期臨床試驗，為療效初步評價試驗。試驗應(yīng)遵循隨機(jī)對照原則，進(jìn)一步評價受試藥有效性、安全性、利益與風(fēng)險。，可使胃腸道活動增強(qiáng)。故冠心病、胃十二指腸潰瘍患者慎用。較大劑量酚芐明還有抗組胺、抗5HT的作用。治療休克時注意充分補(bǔ)液。（4）代謝降低游離脂肪酸含量，降低血糖。，穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜產(chǎn)生奎尼丁樣作用。不良反應(yīng)：普萘洛爾可抑制糖原分解，與降血糖藥合用可發(fā)生嚴(yán)重低血糖，并要注意普萘洛爾掩蓋低血糖時的出汗、心率加快等癥狀。納多洛爾阻斷β受體的作用強(qiáng)度是普萘洛爾的2~9倍，是現(xiàn)有β受體拮抗劑中半衰期最長的藥物，日服1次即可。β2受體拮抗劑本類藥物包括吲哚洛爾、阿普洛爾和氧稀洛爾等，其中以吲哚洛爾的內(nèi)在擬交感活性最強(qiáng)。 醋丁洛爾有膜穩(wěn)定作用，有首過效應(yīng)。臨床應(yīng)用：外周血管痙攣性疾??；腎上腺嗜絡(luò)細(xì)胞瘤的診斷和此病驟發(fā)高血壓危象以及術(shù)前的治療；抗休克；充血性心力衰竭藥理作用：：阻斷心臟B1受體是心收縮力下降，心率下降，心輸出量下降；降 低血壓；阻斷支氣管SM上B2受體使支氣管收縮；影響代謝：抑制糖原和脂肪分解；臨床應(yīng)用：快速型心律失常；原發(fā)性高血壓；冠心??；慢性心功能不全；其他 、臨床用途縮瞳，降眼內(nèi)壓，調(diào)節(jié)痙攣；青光眼：使瞳孔縮小，前房角間隙擴(kuò)大，眼內(nèi)壓下降；虹膜炎：于擴(kuò)瞳藥交替使用防止虹膜與晶狀體粘連藥理：對眼有縮瞳、降低眼內(nèi)壓的作用；對胃腸道有興奮作用，可促進(jìn)胃腸道蠕動，及胃酸分泌，因此對胃張力下降患者有一定療效，但有胃潰瘍患者慎用；對骨骼肌神經(jīng)肌接頭有一定直接興奮作用，可逆轉(zhuǎn)由去極化型肌松藥引起的肌無力，對去極化型肌松藥引起的肌肉麻痹無效；臨床：重癥肌無力；術(shù)后腹脹和尿潴留；肌松藥中毒的解救；其他：陣發(fā)性室上性心動過速等。：長期服藥產(chǎn)生依賴性，成癮性，習(xí)慣性。：苯海索又名安坦、臨床，不良【阻斷多種受體，DA,M,5HT,a】：抗精神病作用；鎮(zhèn)吐作用；對體溫調(diào)節(jié)：抑制體溫調(diào)節(jié)中樞使其失靈，體溫隨環(huán)境溫度變化而變化；對自主神經(jīng)：阻斷aR,MR,有腎上腺素的翻轉(zhuǎn)；內(nèi)分泌系統(tǒng)：阻斷結(jié)節(jié)漏斗DA通路抑制多種下丘腦激素的分泌：治療精神病，對精神分裂癥、躁狂癥有效但無根治作用；可用于頑固性呃逆及多種嘔吐但對暈動癥引起的嘔吐無效；低溫麻醉和人工冬眠【氯丙嗪、異丙嗪、哌替啶合劑】：一般：阻斷aR,MR癥狀，中樞抑制癥狀；錐體外系，帕金森綜合癥、靜坐不能、急性肌張力障礙【肌張力增高，面容呆板，肌肉震顫；坐立不安，運動不停；頭頸部肌群痙攣導(dǎo)致強(qiáng)迫性牙關(guān)緊閉，吞咽困難，顏面怪相；阻斷黑質(zhì)紋狀體D2通路使DA功能減弱Ach功能相對增強(qiáng)所致】遲發(fā)性運動障礙【口舌頰三聯(lián)癥：吸吮，舔唇，咀嚼肌不自主刻板運動，四肢舞蹈樣動作；DA受體長期被阻斷，受體敏感性增加或反饋抑制減弱，是突觸前DA釋放增多所致】；藥源性精神失常；神經(jīng)阻滯劑惡性綜合癥；驚厥癲癇；過敏反應(yīng)；內(nèi)分泌紊亂；心血管系統(tǒng)異常，直立性低血壓、心動過速、心電圖異常；急性中毒 ，臨床，不良藥理：：鎮(zhèn)痛強(qiáng)大，對各種疼痛有效，有欣快感，持續(xù)性鈍痛效果大于間斷性銳痛；鎮(zhèn)靜，激動邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核的阿片受體；抑制呼吸，嗎啡中毒致死原因；縮瞳，針尖樣瞳孔為特征性中毒表現(xiàn)；興奮腦干化學(xué)感受區(qū)引起惡心嘔吐；抑制下丘腦激素分泌，抑制體溫中樞致體溫下降 ：心血管，對心臟無明顯影響，擴(kuò)外周血管導(dǎo)致直立性低血壓；收縮平滑肌，導(dǎo)致便秘，排尿困難，加重膽絞痛【須與阿托品聯(lián)合應(yīng)用】 ：抑制細(xì)胞、體液免疫臨床：：各種疼痛有效，因有成癮性一般僅用于其他鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳痛的短時應(yīng)用 ：擴(kuò)張外周血管，降低外周阻力；鎮(zhèn)靜消除焦慮情緒，減輕心臟負(fù)荷；降低呼吸中樞對CO2敏感性緩解呼吸困難；；不良：：眩暈，惡心，嘔吐，便秘，呼吸抑制，尿少，排尿困難，膽道壓力上升甚至膽絞痛，直立性低血壓等；：人工呼吸，適量給氧，補(bǔ)液及靜脈注射納洛酮，是體內(nèi)前列腺素PG合成受阻。特別適用于危機(jī)病例搶救（代表藥）的作用特點 ，又分為A,B,C三類，阻斷心肌B受體同時也有阻滯鈉通道作用，降低自律，減慢傳導(dǎo)，縮短復(fù)極時間（即延長APD），抑制多種鉀電流，明顯阻滯鉀外流，故又稱鉀通道阻滯劑，代表藥胺碘酮，索他洛爾，阻滯鈣內(nèi)流，降低竇房結(jié)，房室結(jié)自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度，延長房室結(jié)不應(yīng)期，維拉帕米，地爾硫卓 硝酸甘油經(jīng)平滑肌細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶催化，釋放一氧化氮NO，NO激活鳥甘酸環(huán)化酶GC，增加第二信使cGMP的生成，活化cGMP依賴性蛋白激酶，最終使肌球蛋白輕鏈去磷酸化，平滑肌松弛；促進(jìn)內(nèi)源性PGI2生成與釋放，增加血小板cGMP生成，抑制血小板聚集和黏附 ，鈣通道阻滯藥抗心絞痛作用機(jī)制B受體阻斷藥：阻斷心臟B受體，減慢心率，降低血壓，減弱心肌收縮力以降低心肌氧耗；改善心肌缺血區(qū)供血；改善心肌代謝；促進(jìn)氧合血紅蛋白解離，增加組織供氧鈣通道阻滯藥：通過擴(kuò)張血管減輕心臟負(fù)荷以及抑制心肌收縮力減慢心率以降低心肌氧耗；通過擴(kuò)張冠狀動脈以及促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)開放來增加缺血區(qū)供血和心肌氧供；保護(hù)缺血心肌細(xì)胞；抑制血小板聚集和黏附，臨床，不良，中毒防治藥理：：選擇性與心肌細(xì)胞膜上受體鈉鉀AIP泵酶結(jié)合并抑制其活性，使鈉鉀泵能量供應(yīng)障礙，細(xì)胞內(nèi)鈉離子增多抑制鈉鈣反向轉(zhuǎn)運體導(dǎo)致鈣外流減少，細(xì)胞內(nèi)鈣離子增高心肌收能力：對正常心率影響小，但對心率加快及伴有房顫的心功能不全患者可顯著減慢心率，機(jī)制為抑制竇弓壓力感受器細(xì)胞膜上鈉鉀AIP酶，恢復(fù)竇弓壓力感受器敏感性，降低過高的交感神經(jīng)活性，減慢心率：降低竇房結(jié)提高蒲肯野纖維自律性；減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度；縮短心房延長房室結(jié)不應(yīng)期：對充血性心力衰竭CHF患者有利尿，擴(kuò)血管作用臨床：治療各型心力衰竭；治療某些心律失常，如心房纖顫、心室撲動、陣發(fā)性室上性心動過速 不良：為毒性反應(yīng)，為最危險毒性反應(yīng)，表現(xiàn)為各型快速型心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動過緩； ，為最常見早期癥狀，厭食、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉；，頭痛、頭暈、疲倦、失眠、譫妄等，還可見視覺異常如黃視、綠視、視物模糊等，為中毒先兆和停藥指征之一中毒防治：輕度者及時停藥及使用排鉀利尿藥中毒癥狀可自行消失，重度者采取如下措施： ：快速型心律失常；：與強(qiáng)心苷競爭鈉鉀ATP酶恢復(fù)酶活性，室性心動過速 ：室性心動過速和室顫：房室傳導(dǎo)阻滯，竇性心動過緩 ：極嚴(yán)重中毒 抑制ACE，減少血液循環(huán)和局部組織中AngII的產(chǎn)生，減輕其不利作用，改善血流動力學(xué)