[醫(yī)藥衛(wèi)生]新藥臨床前毒理安全性評價規(guī)范化管理講座(參考版)
2025-01-07 11:52本頁面
【正文】 （ 1）一般生殖毒性試驗 （ 2）致畸胎試驗 （ 3）圍產期毒性試驗 （ 1）致癌試驗的預備試驗 （ 2）致癌試驗 （ 3）評價 。 觀察指標：交配的雌性動物在妊娠后期剖腹，觀察子宮內胚胎著床數(shù)，生存胎仔數(shù)，死亡胎仔數(shù)及未著床數(shù)。 對照組：用溶媒作陰性對照，已知能誘發(fā)顯性致死陽性物質作陽性對照?？诜蚋骨蛔⑸淇刹捎靡淮谓o藥，每天給藥一次，連續(xù)給藥五天或連續(xù)給藥六周的方法之一。 給藥劑量及途徑：至少采用三種劑量，但在初期評價中單劑量或二種劑量即可。 2）嚙齒類動物顯性致死試驗 動物：性成熟的嚙齒類動物，一般采用小鼠。 鏡檢：每只動物至少觀察計數(shù) 1000個多染紅細胞，觀察其微核出現(xiàn)的頻度及多染紅細胞和正染紅細胞的比率。 對照組：用溶媒作陰性對照，已知能誘發(fā)微核陽性的物質作陽性對照。 給藥劑量及途徑：至少采用三種劑量，最高劑量以 1/2LD50為基準，腹腔和 /或口服一次給藥，必要時可連續(xù)給藥。 （ 3）體內試驗：一般選用微核試驗，但作用于生殖系統(tǒng)的藥物進行顯性致死試驗等。 鏡檢：每種濃度至少觀察 100個中期分裂相細胞的染色體結構的異常及多倍體的出現(xiàn)率。 代謝活化：應用適當?shù)拇x活化法。 劑量：至少應用三種不同劑量，高劑量以 50%細胞生長抑制濃度為基準，否則應說明選定劑量的理由。 結果判定：受試物的回復突變菌榮譽稱號數(shù)的增加與劑量相關并有統(tǒng)計學意義，或至少某一測試點呈現(xiàn)可重復的并有統(tǒng)計意義的陽性反應時記為陽性。 代謝活化：應用誘導劑處理后的哺乳動物肝臟微粒體（ S9）進行體外代謝活化試驗，即在加S9混合物和不加 S9混合物平行的條件下測試。一般最大劑量可達 5mg/皿。要求新藥必須做以下三項試驗： （ 1）微生物回突變試驗 菌株：組氨酸缺陷型鼠傷寒沙門菌四株（ TA9TA9 TA100、 TA102），亦可采用大腸桿菌（ ） WP2若干株（大腸桿菌試驗）。 、陰道的制劑， 進行對作用部位的刺激及局部毒性試驗。液體制劑的劑量一般每次用 ，軟膏等制劑每次不超過 100mg。 觀察對眼結合膜和眼求的刺激作用。接觸吸入劑量的時間不少于 4小時。 進行呼吸道（包括肺部）的局部刺激性和毒性試驗。至少應設三個劑量組，每組動物數(shù)不少于 3只，以觀察與劑量相關的毒性反應。 進行完整和破損皮膚的毒性試驗以及皮膚致敏試驗，除嬰兒皮膚用藥應使用剛成年動物外，其余均用成年動物。因此，局部用藥應先進行局部吸收試驗。 有的新藥還應根據(jù)其藥理性質和用途，觀察對注射部位（皮下、肌肉、血管）的刺激性，注射用生化制品應進行熱原、異性蛋白及過敏試驗。 產生毒性反應的新藥至少應對高劑量組和對照組的動物在給藥期結束后繼續(xù)進行觀察，對引起不可逆性損害和組織病變的藥物，要慎重考慮臨床試驗問題。凡有可能引起眼、耳毒性的藥物，應增加眼、耳毒性檢查指標。＞ 30天者，毒性試驗給藥期至少半年 試驗周期在半年以上的新藥，可在長期毒性試驗進行 3個月后、未發(fā)現(xiàn)明顯毒性反應的情況下，申請進行第 Ⅰ 期臨床試驗。 7天者，為 4周。 （ 4）試驗周期：一般參考推薦臨床試驗的用藥持續(xù)時間考慮，即動物試驗連續(xù)給藥期必須為臨床試驗給藥期的 3－ 4倍。在試驗過程中，高劑量組應有部分動物出現(xiàn)毒性反應或死亡（不大于 20%），低劑量組應當略高于藥物對動物的有效量或臨床試驗用的劑量而不出現(xiàn)任何觀察指標的異常。對照組和試驗組的動物數(shù)要相等。如
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