中藥新藥臨床前毒理學(xué)評(píng)價(jià)(參考版)
2025-03-05 07:54本頁(yè)面
【正文】 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) ? 基本原則 –執(zhí)行 GLP –整體性 –研究結(jié)果與其它藥理毒理試驗(yàn)互為印證、說(shuō)明和補(bǔ)充 –具體問(wèn)題具體分析 –隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù) 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) ? 動(dòng)物 ? in vitro體系篩選實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬或品系 ? 理想動(dòng)物 – 對(duì)受試物生物轉(zhuǎn)化與人體相近 – 對(duì)受試物敏感 – 已有大量歷史對(duì)照數(shù)據(jù) ? 二種動(dòng)物，嚙齒類(lèi)首選大鼠，非嚙齒類(lèi)用 Beagle犬 , 必要時(shí)用猴、豬等 ? 符合等級(jí)要求 ? 來(lái)源、品系、遺傳背景清楚，有動(dòng)物質(zhì)量合格證 ? 大鼠 69 w， Beagle犬 612 m,體重 CV≤20 ％ ? ♂♀各半 ? 必要時(shí)，可用疾病模型動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn) ? Duration ≥6m, natural death ( rat: 1y 15%, %, 2y7080%) 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) ? 給藥途徑 – 與臨床用藥途徑一致 – 臨床 iv , 大鼠給藥＞ 1月， ip代替 – im或 sc應(yīng)變換注射部位 – 必要時(shí)改變給藥途徑但應(yīng)說(shuō)明原因 ? 分組 – 三個(gè)給藥組 , 單位： mg(ml,IU)/kg 或 /m2 – 不等濃度等容量給藥 – 低劑量組－高于有效劑量，不出現(xiàn)毒性 – 中劑量組－輕微或中等度毒性 – 高劑量組－明顯 /嚴(yán)重毒性，或個(gè)別動(dòng)物死亡 – 空白對(duì)照－溶媒或賦形劑 ? 溶媒或賦形劑有毒性時(shí)則增加正常對(duì)照組 – 陽(yáng)性對(duì)照 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) ? 測(cè)試次數(shù) ? 能反映動(dòng)態(tài)變化 – 一般行為、食量每天觀察記錄 – 大鼠體重每周一次 – 大動(dòng)物生理指標(biāo)每半月一次 – 大動(dòng)物 ECG Ⅱ 導(dǎo)聯(lián)，給藥前、給藥期間、停藥及恢復(fù)期均要檢測(cè) – 發(fā)現(xiàn)有陽(yáng)性指標(biāo)應(yīng)加大觀察密度 ? 綜合評(píng)價(jià)長(zhǎng)毒結(jié)果 – 結(jié)合藥學(xué)，藥理學(xué)、 PK、 TK和其它毒理學(xué)研究 (+臨床研究 )，綜合評(píng)價(jià) – 找到：不良反應(yīng) (TDR)、毒性靶器官 (O)、安全范圍 (S)、臨床需重點(diǎn)檢測(cè)指標(biāo) (?)及臨床監(jiān)護(hù)或解救措施 (A) 特殊毒性試驗(yàn) ? 研究是否會(huì)引起畸胎、腫瘤，對(duì)遺傳物質(zhì)是否有損傷等；特殊毒性試驗(yàn)存在著種屬差異性 ? 致突變?cè)囼?yàn) (遺傳毒性試驗(yàn) ) ? 生殖毒性試驗(yàn) ? 致癌試驗(yàn) 特殊毒性試驗(yàn) ? 致突變?cè)囼?yàn) ? 微生物回復(fù)試驗(yàn) (Ames試驗(yàn)） – 哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn) – 果蠅伴性隱性致死試驗(yàn) ? 染色體畸變?cè)囼?yàn) – 嚙齒動(dòng)物顯性致死試驗(yàn) – 精原細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn) ? 動(dòng)物微核試驗(yàn) – 程序外 DNA合成 (UDS)試驗(yàn) – SOS顯色試驗(yàn) 特殊毒性試驗(yàn) ? 生殖毒性試驗(yàn) – 一般生殖毒性試驗(yàn) – 致畸敏感期毒性試驗(yàn) – 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn) ? 致癌試驗(yàn) – 短期致癌試驗(yàn) ? 哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn) ? 小鼠肺腫瘤誘發(fā)短期試驗(yàn) – 長(zhǎng)期致癌試驗(yàn) 特殊毒性試驗(yàn) ? 其他試驗(yàn) ? 皮膚給藥毒性試驗(yàn) –皮膚給藥的急性毒性試驗(yàn) –皮膚給藥的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) –皮膚刺激試驗(yàn) –皮膚過(guò)敏試驗(yàn) –皮膚光敏性試驗(yàn) 特殊毒性試驗(yàn) ? 腔道用藥毒性試驗(yàn) – 眼刺激試驗(yàn) – 滴鼻劑和吸入劑急性毒性試驗(yàn) – 滴鼻劑和吸入劑刺激試驗(yàn) – 直腸、陰道用藥急性毒性試驗(yàn) – 直腸、陰道用藥刺激試驗(yàn) ? 藥物依賴(lài)性試驗(yàn) – 身體
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