[醫(yī)藥衛(wèi)生]新藥臨床前毒理安全性評價規(guī)范化管理講座(已改無錯字)
2023-02-04 11:52:43 本頁面
【正文】 動物數(shù)按毒性試驗時間的長短決定，如毒性試驗時間＜ 90天，每劑量組為雌雄各 10只。如毒性試驗時間＞ 90天，每劑量組為雌雄各 20只。非嚙齒類常用狗，年齡為 4－ 6月，每劑量組為雌雄各 2只。對照組和試驗組的動物數(shù)要相等。 （ 2）劑量：常用三個劑量，大動物也可用兩個劑量。在試驗過程中，高劑量組應(yīng)有部分動物出現(xiàn)毒性反應(yīng)或死亡（不大于 20%），低劑量組應(yīng)當(dāng)略高于藥物對動物的有效量或臨床試驗用的劑量而不出現(xiàn)任何觀察指標(biāo)的異常。 （ 3）給藥途徑：注射用藥的給藥途徑應(yīng)與推薦臨床試驗的給藥途徑相同，口服給藥最好采用灌胃法。 （ 4）試驗周期：一般參考推薦臨床試驗的用藥持續(xù)時間考慮，即動物試驗連續(xù)給藥期必須為臨床試驗給藥期的 3－ 4倍。例如，臨床試驗期為 1－ 3天者，毒性試驗給藥期為 2周。 7天者，為 4周。 30天者，為 3月。＞ 30天者，毒性試驗給藥期至少半年 試驗周期在半年以上的新藥，可在長期毒性試驗進行 3個月后、未發(fā)現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)的情況下，申請進行第 Ⅰ 期臨床試驗。 （ 5）觀察指標(biāo)：一般體征、體重、外觀、行為、尿常規(guī)、血常規(guī)、肝腎功能及重要器官的肉眼觀察和病理檢查，必要時作骨髓檢查，血液生化，大動物應(yīng)檢查心率和心電圖變化。凡有可能引起眼、耳毒性的藥物，應(yīng)增加眼、耳毒性檢查指標(biāo)。有些藥物尚無需研究對酸堿平衡、水鹽代謝的影響。 產(chǎn)生毒性反應(yīng)的新藥至少應(yīng)對高劑量組和對照組的動物在給藥期結(jié)束后繼續(xù)進行觀察，對引起不可逆性損害和組織病變的藥物，要慎重考慮臨床試驗問題。 對毒性較高、安全范圍較小的特殊品種新藥，如擬進行臨床試驗，最好通過研究找出一種解救藥，以備過量中毒時使用。 有的新藥還應(yīng)根據(jù)其藥理性質(zhì)和用途，觀察對注射部位（皮下、肌肉、血管）的刺激性，注射用生化制品應(yīng)進行熱原、異性蛋白及過敏試驗。 （二）局部用藥毒性試驗 局部用藥（如呼吸道吸入藥以及粘膜、皮膚用藥等），大都可以被吸收。因此，局部用藥應(yīng)先進行局部吸收試驗。根據(jù)用藥方法，對用藥部位要進行局部刺激性試驗，用肉眼觀察及組織切片的鏡檢，測試刺激性（即炎癥）的發(fā)展和恢復(fù)情況。 進行完整和破損皮膚的毒性試驗以及皮膚致敏試驗，除嬰兒皮膚用藥應(yīng)使用剛成年動物外，其余均用成年動物?？蛇x用家兔、豚鼠或大鼠。至少應(yīng)設(shè)三個劑量組，每組動物數(shù)不少于 3只，以觀察與劑量相關(guān)的毒性反應(yīng)。觀察期一般在停止敷用后不超過 14天。 進行呼吸道（包括肺部）的局部刺激性和毒性試驗。大鼠或豚鼠，每一個濃度組至少 10只動物（雌雄各半），至少設(shè) 3個濃度組。接觸吸入劑量的時間不少于 4小時。觀察期一般為14天。 觀察對眼結(jié)合膜和眼求的刺激作用。家兔為道選，至少用 3只家兔。液體制劑的劑量一般每次用 ，軟膏等制劑每次不超過 100mg。觀察期一般在停止給藥后 21天內(nèi)，以觀察出現(xiàn)反應(yīng)的可逆性和不可逆性。 、陰道的制劑， 進行對作用部位的刺激及局部毒性試驗。 （三）特殊毒理研究 根據(jù)受試物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及對遺傳物質(zhì)作用終點（基因突變和染色畸變）的不同。要求新藥必須做以下三項試驗： （ 1）微生物回突變試驗 菌株：組氨酸缺陷型鼠傷寒沙門菌四株（ TA9TA9 TA100、 TA102），亦可采用大腸桿菌（ ） WP2若干株（大腸桿菌試驗）。 劑量選擇：決定受試物最高劑量的標(biāo)準(zhǔn)是細(xì)菌毒性和溶解度。一般最大劑量可達 5mg/皿。受試物至少應(yīng)有 5種不同的劑量，否則應(yīng)說明選定劑量的理由。 代謝活化：應(yīng)用誘導(dǎo)劑處理
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