[醫(yī)藥衛(wèi)生]新藥臨床前毒理安全性評價規(guī)范化管理講座-閱讀頁
2025-01-19 11:52本頁面
【正文】 白鼠，年齡為 6周，包頭觀察一周后使用，動物數(shù)按毒性試驗時間的長短決定，如毒性試驗時間＜ 90天，每劑量組為雌雄各 10只。非嚙齒類常用狗，年齡為 4－ 6月，每劑量組為雌雄各 2只。 （ 2）劑量：常用三個劑量，大動物也可用兩個劑量。 （ 3）給藥途徑：注射用藥的給藥途徑應(yīng)與推薦臨床試驗的給藥途徑相同，口服給藥最好采用灌胃法。例如，臨床試驗期為 1－ 3天者，毒性試驗給藥期為 2周。 30天者，為 3月。 （ 5）觀察指標(biāo)：一般體征、體重、外觀、行為、尿常規(guī)、血常規(guī)、肝腎功能及重要器官的肉眼觀察和病理檢查，必要時作骨髓檢查，血液生化，大動物應(yīng)檢查心率和心電圖變化。有些藥物尚無需研究對酸堿平衡、水鹽代謝的影響。 對毒性較高、安全范圍較小的特殊品種新藥，如擬進(jìn)行臨床試驗，最好通過研究找出一種解救藥，以備過量中毒時使用。 （二）局部用藥毒性試驗 局部用藥（如呼吸道吸入藥以及粘膜、皮膚用藥等），大都可以被吸收。根據(jù)用藥方法，對用藥部位要進(jìn)行局部刺激性試驗，用肉眼觀察及組織切片的鏡檢，測試刺激性（即炎癥）的發(fā)展和恢復(fù)情況?？蛇x用家兔、豚鼠或大鼠。觀察期一般在停止敷用后不超過 14天。大鼠或豚鼠，每一個濃度組至少 10只動物（雌雄各半），至少設(shè) 3個濃度組。觀察期一般為14天。家兔為道選，至少用 3只家兔。觀察期一般在停止給藥后 21天內(nèi)，以觀察出現(xiàn)反應(yīng)的可逆性和不可逆性。 （三）特殊毒理研究 根據(jù)受試物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及對遺傳物質(zhì)作用終點（基因突變和染色畸變）的不同。 劑量選擇：決定受試物最高劑量的標(biāo)準(zhǔn)是細(xì)菌毒性和溶解度。受試物至少應(yīng)有 5種不同的劑量，否則應(yīng)說明選定劑量的理由。 對照組：用溶媒作陰性對照，用已知突變原作陽性對照。 （ 2）哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變試驗 細(xì)胞：哺乳動物原代或傳代培養(yǎng)細(xì)胞。 標(biāo)本制作時間：藥物與細(xì)胞接觸后應(yīng)有適當(dāng)時間，最好包括整個細(xì)胞周期，通常在藥物處理后 24和 48小時制作染色體標(biāo)本。 對照組：用深媒作陰性對照，已知突變原作陽性對照。 結(jié)果判定：受試誘發(fā)的染色體畸變出現(xiàn)率較陰性對照有統(tǒng)計學(xué)意義的增加，并有劑量反應(yīng)關(guān)系時記為陽性，同時標(biāo)明異常細(xì)胞出現(xiàn)的頻率和種類。 1）嚙齒類動物微核試驗 動物：一般用小鼠，每組 10只性成熟動物（雌雄各半）或 6至少只性成熟雄性動物。否則應(yīng)說明選定劑量的理由。 標(biāo)本制作：給藥后 18－ 30小時或 12－ 72小時處死動物，取骨髓，離心，涂片， Giemsa染色或吖啶橙染色。 結(jié)果判定：微核細(xì)胞出現(xiàn)的頻度與對照組相比有統(tǒng)計學(xué)意義的增加，并有劑量反應(yīng)關(guān)系時，或同一劑量有重復(fù)性并有統(tǒng)計學(xué)意義時記為陽性。每組至少 15只雄鼠。高劑量以 30連續(xù)給藥使 100%動物生存的最大耐受量為斟準(zhǔn)。 交配方法：給藥的雄性動物以適當(dāng)?shù)臅r間間隔集資與未給藥的雌性動物交配，交配時間取決于給藥方式，一般一次或連續(xù)給藥 5天的動物，以最后約藥后 6周內(nèi)為交配時間；連續(xù)給藥 6周的動物以最后給藥后 1周內(nèi)為交配時間。但在同一實驗室，對同一品系的動物，可不設(shè)陽性對照。顯性致死率以 DL表示 ： 試驗組妊娠鼠的平均生存胎仔 DL（ %）＝（ 1－ ） 100 陰性對照組妊娠鼠的平均生存胎仔 結(jié)果判定：死亡胎仔數(shù)的增加，胚胎著床總數(shù)的減少，或未著床胚胎數(shù)的增加，生存胎仔減少，這些結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義并有劑量反應(yīng)關(guān)系時記為陽性顯性
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