【正文】 的系統(tǒng)確定每個批號的狀態(tài)。 第一百四十四頁，共二百四十四頁。 原料取樣和化驗(yàn) 樣品應(yīng)能代表所取樣的批號。取樣方法應(yīng)規(guī)定取樣件數(shù)，取樣點(diǎn)、化驗(yàn)前的樣品存放時間和條件以及每件的取樣量。取樣件數(shù)和樣品大小依據(jù)取樣方案，該方案以適當(dāng)?shù)闹眯哦群途芏葹闂l件但同時也依據(jù)物料的特性〔如，物料的臨界性、物料的易變性、供戶以前的質(zhì)量情況和分析所需要的樣量等〕。對于來源于外部的API，至少每件取樣做同一性化驗(yàn)。用于針劑的賦型劑，每件取樣做同一性化驗(yàn)。 第一百四十五頁，共二百四十四頁。 除以下 一項(xiàng)化驗(yàn)來鑒定其同一性。在生產(chǎn)企業(yè)具備適當(dāng)?shù)墓粼u價體系的條件下，能僅使用供戶提供的分析證明而無需再做其它化驗(yàn)。 供戶的批準(zhǔn)需要進(jìn)行評估，包括充分的證據(jù)〔如，以往的質(zhì)量情況史〕說明該供戶能一貫供給符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料。 第一百四十六頁，共二百四十四頁。 用于生產(chǎn)的危險性或劇毒原料以及其它特殊原料，只要得到分析證明說明這些原料符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，就無需做化驗(yàn)。目測檢查包裝、標(biāo)簽和生產(chǎn)批號 (有助于鑒別 )。對于沒有做現(xiàn)場化驗(yàn)的原料，應(yīng)做出說明并記錄。 為杜絕樣品造成污染或受到污染，應(yīng)在指定地點(diǎn)依照程序取樣。 取樣的包裝應(yīng)小心翻開，隨后重新密封好并做出標(biāo)記說明已被抽樣。 樣品的處理和貯存中應(yīng)注意防止降解、污染和交叉污染。 第一百四十七頁，共二百四十四頁。 貯存 物料的處理和貯存中應(yīng)注意防止降解、污染和交叉污染。 桶、袋、箱中的原料離地貯存并留出適當(dāng)空間以便清理和檢查。 原料應(yīng)在確保質(zhì)量并保證先進(jìn)先出的原那么下貯存?？刂瓶山邮苜A存時間并記錄在案。 罐裝原料可存放戶外，條件是標(biāo)簽清晰可見并且在使用前應(yīng)適當(dāng)清洗罐體。 第一百四十八頁，共二百四十四頁。 拒收的原料應(yīng)標(biāo)識并依照待檢系統(tǒng) 行控制，以防止未經(jīng)批準(zhǔn)而用于生產(chǎn)。 復(fù)查 對 API的生產(chǎn)，在適當(dāng)時候應(yīng)對原料進(jìn)行復(fù)查，以決定其適用性〔例如：過期儲存后，在高溫或潮濕的地方暴露〕 第一百四十九頁，共二百四十四頁。 8. 生產(chǎn)與過程控制 生產(chǎn)操作 原料應(yīng)在保證不影響其適用性的情況下進(jìn)行稱 重或測量。稱重和測量裝置應(yīng)具有適當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確度。 如果原料要分裝，要使用適當(dāng)?shù)慕邮杖萜鞑⑶? 標(biāo)示以下內(nèi)容： *原料名稱和編號； *接受或控制號； *新包裝中的原料重量或規(guī)格； *復(fù)查或復(fù)檢日期； *如果標(biāo)簽內(nèi)容相同，可以使用電子編號系統(tǒng)代替。 第一百五十頁，共二百四十四頁。 關(guān)鍵操作例如稱、量、分、混應(yīng)進(jìn)行復(fù)核。使用之前操作工要核實(shí)原料是否為該產(chǎn)品批記錄中所規(guī)定的原料。 生產(chǎn)過程中相關(guān)步驟要測定實(shí)際收率和預(yù)計收率。根據(jù)前期小試、中試或生產(chǎn)數(shù)據(jù)確定適當(dāng)?shù)念A(yù)計收率范圍。 第一百五十一頁，共二百四十四頁。 任何偏差都要進(jìn)行記錄和說明。任何偏差，包括收率結(jié)果超出預(yù)計范圍或某一批不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及任何化驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)〔 OOS〕，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。 主要設(shè)備的工藝狀態(tài)通過記錄、計算機(jī)控制系統(tǒng)或其它方法在各個設(shè)備上分別標(biāo)示。 重精制或返工物料應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)控制。 第一百五十二頁，共二百四十四頁。 時間限度 必要時，確定每一步生產(chǎn)的完成時限。 有待進(jìn)一步生產(chǎn)的中間體產(chǎn)品應(yīng)在適當(dāng)條件下貯存以保證其穩(wěn)定性。 過程取樣和控制 有條件的情況下建立程序監(jiān)控工藝步驟進(jìn)度和控制。過程控制和可接受標(biāo)準(zhǔn)確實(shí)定依據(jù)開發(fā)階段得到的資料或歷史數(shù)據(jù)。 第一百五十三頁，共二百四十四頁。 可接受標(biāo)準(zhǔn)、化驗(yàn)工程和范圍確實(shí)定可依據(jù)該工藝步驟的特性。 生產(chǎn)部門人員可不通過質(zhì)量部門執(zhí)行過程控制并在批記錄工藝要求允許范圍內(nèi)調(diào)整工藝。所有檢驗(yàn)和結(jié)果應(yīng)完整地記錄在批記錄中。 建立書面程序依照執(zhí)行原料和產(chǎn)品的過程控制取樣。取樣方案和方法將依據(jù)科學(xué)的合理的取樣原那么。 第一百五十四頁，共二百四十四頁。 應(yīng)有書面的程序描述中控物料和產(chǎn)品的取樣方法，取樣方案和程序應(yīng)科學(xué)、合理并具有操作性。 過程取樣應(yīng)按指定的程序進(jìn)行以防止取樣物料和其它產(chǎn)品的污染，應(yīng)建立程序以確保儲存樣品的完整。 第一百五十五頁，共二百四十四頁。 產(chǎn)品混合批號 產(chǎn)品的混合是指將相同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料混合成一個勻質(zhì)產(chǎn)品過程?？山邮艿幕旌习ā驳幌抻凇常? ? 混合小批號增大批量； ? 將相同中間體或產(chǎn)品的頭子 /余料 〔即，相對少量的單獨(dú)物料〕進(jìn)行混合以組成單另一個批號。 第一百五十六頁，共二百四十四頁。 超標(biāo)批號不能與其它批號混合以到達(dá)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的。將要混合的批號應(yīng)使用批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)，并在混合之前經(jīng)過分別化驗(yàn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 混合工藝應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證說明混合批的同質(zhì)性，從而確保產(chǎn)品關(guān)鍵品質(zhì)不受混合工藝的影響。 混合過程進(jìn)行適當(dāng)控制和記錄，并化驗(yàn)混合批號是否符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 第一百五十七頁，共二百四十四頁。 混合批記錄應(yīng)可追溯到投入混合的單個批號。 對具備有效期的產(chǎn)品，混合批的有效期應(yīng)依據(jù)投入混合的最老的頭子或批號的生產(chǎn)日期。 對有復(fù)檢期的產(chǎn)品，混合批的復(fù)檢期將依據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)而定。 第一百五十八頁，共二百四十四頁。 污染控制 生產(chǎn)操作中杜絕產(chǎn)品污染〔例如，隔離稱重，壓片機(jī)隔離，生產(chǎn)周期間的清洗等〕。 相同中間體或產(chǎn)品的連續(xù)批號中多余的原料經(jīng)過驗(yàn)證和控制用于下一批是可接受的。 第一百五十九頁，共二百四十四頁。 9. 包裝和標(biāo)簽 依照書面程序執(zhí)行包裝材料和標(biāo)簽的接收、鑒別、待檢、取樣、檢查和檢驗(yàn)、發(fā)放和處理。 在使用前，要對包裝材料進(jìn)行取樣、檢查、檢驗(yàn)和釋放。 對 API生產(chǎn)，它主要針對于中間體和 API的主要包裝材料。 第一百六十頁，共二百四十四頁。 包裝材料和標(biāo)簽應(yīng)符合既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如果不符合既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)那么應(yīng)拒收，以防止被用于生產(chǎn)操作。 每次購進(jìn)的標(biāo)簽和包裝材料都應(yīng)保存記錄，說明接收、檢查、檢驗(yàn)和是否接收或拒收情況。 第一百六十一頁，共二百四十四頁。 包裝容器 包裝容器應(yīng)能充分保護(hù)產(chǎn)品在運(yùn)輸和貯存過程中不會變質(zhì)或受到污染。 包裝容器應(yīng)確保潔凈、標(biāo)明產(chǎn)品性質(zhì)并進(jìn)行了消毒以保證能夠使用。這些包裝容器不得有反響性、吸附性，否那么將可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量超標(biāo)。 如果回收包裝容器，應(yīng)根據(jù)書面程序進(jìn)行清洗并去掉或涂掉以前的標(biāo)簽。 第一百六十二頁，共二百四十四頁。 標(biāo)簽的發(fā)放和控制 只有指定人員才能進(jìn)入標(biāo)簽存放區(qū)〔一般情況下標(biāo)簽應(yīng)放在帶鎖的保險柜中〕。 建立程序控制標(biāo)簽的發(fā)放、使用、退回和銷毀的數(shù)量。如果出現(xiàn)過失，必須調(diào)查并提交質(zhì)量部批準(zhǔn)。 印刷過剩的顯示有批號或其它相關(guān)內(nèi)容的標(biāo)簽，應(yīng)進(jìn)行銷毀并記錄。適當(dāng)保存并標(biāo)示退回的標(biāo)簽，防止混淆。 第一百六十三頁，共二百四十四頁。 作廢和過時的標(biāo)簽進(jìn)行銷毀并記錄。 印刷包裝標(biāo)簽的裝置應(yīng)得到控制以確保印刷的標(biāo)簽與批記錄中的標(biāo)簽樣本完全一致。 核對發(fā)放的成品包裝標(biāo)簽。檢查結(jié)果記錄在批生產(chǎn)記錄中。 批生產(chǎn)記錄應(yīng)附一份使用的標(biāo)簽的樣張。 第一百六十四頁，共二百四十四頁。 包裝和標(biāo)簽 應(yīng)有書面程序確保包裝材料和標(biāo)簽使用無誤。 依照操作程序貼標(biāo)簽以防止混淆。貼 標(biāo)簽時與其它產(chǎn)品相對隔離〔環(huán)境 /空間〕。 產(chǎn)品包裝上使用的標(biāo)簽應(yīng)標(biāo)明產(chǎn)品的名稱或代碼、產(chǎn)品批號和〔必要時〕貯存條件。 第一百六十五頁，共二百四十四頁。 檢查即將進(jìn)行包裝和貼標(biāo)簽的設(shè)施，確?，F(xiàn)場與操作無關(guān)的物料已清理干凈并記錄檢查結(jié)果。 檢查完成包裝 /標(biāo)簽的產(chǎn)品，確保包裝和標(biāo)簽無誤。 生產(chǎn)商將產(chǎn)品交付外運(yùn)過程中，如果包裝的密封被破壞，接收方應(yīng)能從產(chǎn)品包裝密封情況得到警示：產(chǎn)品有可能已經(jīng)發(fā)生改變。 第一百六十六頁，共二百四十四頁。 10. 貯存和發(fā)放 庫房管理程序 原料將按照其標(biāo)簽上規(guī)定條件進(jìn)行存放。如果標(biāo)簽上沒有規(guī)定存放條件，那么應(yīng)確定儲存條件〔例如：必要時溫度和濕度的控制〕。檢查并保存儲存條件記錄。 為防止無意中使用或未經(jīng)批準(zhǔn)使用待檢、拒收、退回或收回的物料，這些物料應(yīng)在指定區(qū)域隔離存放，否那么應(yīng)有一個等效的控制系統(tǒng)。 第一百六十七頁，共二百四十四頁。 發(fā)放程序 只有通過質(zhì)量部批準(zhǔn)發(fā)放的產(chǎn)品才能發(fā)貨。質(zhì)量部發(fā)放的產(chǎn)品必須在標(biāo)簽上簽字。 產(chǎn)品的運(yùn)輸方式應(yīng)對產(chǎn)品質(zhì)量無負(fù)面影響。標(biāo)簽上標(biāo)明并遵守產(chǎn)品特殊的運(yùn)輸或貯存條件。 應(yīng)有適當(dāng)系統(tǒng)控制每個批號的發(fā)放 ,以便可隨時追蹤到每批產(chǎn)品的首次收貨人。 第一百六十八頁，共二百四十四頁。 11. 化驗(yàn)室控制 總體控制 質(zhì)量部必須有充足的化驗(yàn)設(shè)施。 應(yīng)有書面程序依照執(zhí)行物料的取樣、化驗(yàn)、批準(zhǔn)或拒收以及化驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄和存放。 化驗(yàn)記錄應(yīng)根據(jù) 存。 第一百六十九頁，共二百四十四頁。 所有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣方案以及化驗(yàn)程序應(yīng)科學(xué)合理并符合既定標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和化驗(yàn)程序應(yīng)與注冊文件中的相關(guān)內(nèi)容一致。如果可能的話，除注冊文件的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還有內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 建立適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品微生物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。確定總微生物計數(shù)的整改限以及有害菌和內(nèi)毒素控制標(biāo)準(zhǔn)。檢驗(yàn)頻次應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝類型、產(chǎn)品類型和所使用原料的性質(zhì) /來源來決定并記錄化驗(yàn)原理。 第一百七十頁，共二百四十四頁。 任何超標(biāo)結(jié)果都應(yīng)根據(jù)程序進(jìn)行調(diào)查并記錄，包括在超標(biāo)或超常后，重取樣和 /或復(fù)檢。 二級參照標(biāo)準(zhǔn)品將制備、鑒別、化驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存。每批二級參照標(biāo)準(zhǔn)品在首次使用前應(yīng)使用原始參照標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)定。應(yīng)有書面草案依照執(zhí)行對每批二級參照品的定期重確認(rèn)。原始標(biāo)準(zhǔn)品如果存放條件與標(biāo)示條件一致，那么不需要進(jìn)行檢驗(yàn)。 第一百七十一頁，共二百四十四頁。 中間體和產(chǎn)品的化驗(yàn) 每批產(chǎn)品進(jìn)行化驗(yàn)測定是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。不可對活性原料藥和成品進(jìn)行跳批化驗(yàn)。 化驗(yàn)程序的驗(yàn)證不通 見第 12局部 分析證明〔檢驗(yàn)報告單〕 按照要求發(fā)放每批產(chǎn)品的分析證明。 第一百七十二頁，共二百四十四頁。 分析證明應(yīng)包括〔但不限于〕以下內(nèi)容： 產(chǎn)品名稱； 等級〔適用時〕 批號； 生產(chǎn)日期； 有效期或復(fù)檢期； 所做的化驗(yàn)； 可接受標(biāo)準(zhǔn)； 數(shù)據(jù)結(jié)果〔如果化驗(yàn)結(jié)果是數(shù)據(jù)〕 化驗(yàn)報告應(yīng)由質(zhì)量部責(zé)任人簽署姓名和日期。 第一百七十三頁，共二百四十四頁。 產(chǎn)品穩(wěn)定性監(jiān)控 應(yīng)建立一個持續(xù)檢測程序 ,監(jiān)測產(chǎn)品的穩(wěn)定性。該結(jié)果將用來確定適當(dāng)?shù)馁A存條件和復(fù)檢期或有效期。穩(wěn)定性化驗(yàn)應(yīng)依照經(jīng)過批準(zhǔn)的草案來進(jìn)行。 穩(wěn)定性化驗(yàn)中使用的化驗(yàn)程序應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證并且是穩(wěn)定性指示方法。 存放的穩(wěn)定性樣品的包裝為模擬商品包裝。 第一百七十四頁，共二百四十四頁。 新產(chǎn)品的最初三個商業(yè)批次應(yīng)做穩(wěn)定性試驗(yàn)。對于 API，根據(jù)以前研究的數(shù)據(jù)說明該 API至少保持 2年的穩(wěn)定性，那么穩(wěn)定性試驗(yàn)可以少于三批，如果涉及多種濃度和包裝，可以考慮使用托架和間架。必須有文件記錄這種方法的根本原理。 穩(wěn)定性試驗(yàn)中每年至少增加一個新批號并至少每年化驗(yàn)一次以檢測穩(wěn)定性概況的變化。 第一百七十五頁，共二百四十四頁。 變更控制文件中將包括關(guān)于做附加穩(wěn)定性試驗(yàn)的書面決定。 產(chǎn)品的有效期和復(fù)檢期 包裝標(biāo)簽或分析證明上規(guī)定適當(dāng)?shù)挠行诨驈?fù)檢期，這將依據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評估。 。復(fù)檢不使用留樣。 第一百七十六頁，共二百四十四頁。 留樣 留樣用于日后必要時對產(chǎn)品批號做質(zhì)量評估。 每批產(chǎn)品留樣的時間為：藥品，有效期后一年；生物制品 5年； API必須保存其有效期再加一年并超過其制劑的有效期。 留樣保存條件應(yīng)與產(chǎn)品標(biāo)示的條件相一致并與產(chǎn)品發(fā)放時的包裝系統(tǒng)一致。檢查并保存貯存條件記錄。留樣量至少為常規(guī)樣量的 2倍以滿足化驗(yàn)要求。 第一百七十七頁，共二百四十四頁。 中間體和 API的留樣可保存在不同于〔但相當(dāng)于〕商業(yè)包裝的包裝中。 12 驗(yàn)證 驗(yàn)證方針 為保證藥品的生產(chǎn)，所有的生產(chǎn)場所都應(yīng)有一個驗(yàn)證主方案。包括〔但不限于〕以下內(nèi)容：生產(chǎn)工藝；清洗程序；設(shè)備；化驗(yàn)方法；軟件；公用系統(tǒng)〔水、汽、空調(diào)系統(tǒng)〕 第一百七十八頁，共二百四十四頁。 所有驗(yàn)證應(yīng)依照現(xiàn)行規(guī)章標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。 工藝和系統(tǒng)的驗(yàn)證應(yīng)始于第一步操作，結(jié)束于產(chǎn)品商業(yè)發(fā)放之前。文件說明驗(yàn)證類型和范圍或不驗(yàn)證的根本原