人體藥代動(dòng)力學(xué)在藥物臨床評(píng)價(jià)中的作用-資料下載頁(yè)
2025-02-20 13:09本頁(yè)面
【正文】 量的 1/401/3051最小劑量者最大推薦起始 劑 量 (MRSD)的確定nNOAEL方法（ FDA推薦）：未 見 明 顯 毒性反 應(yīng)劑 量（ Toxicology）基于可利用的 動(dòng) 物數(shù)據(jù)和 最敏感的種屬 確定 動(dòng) 物 NOAEL在 動(dòng) 物 NOAEL基 礎(chǔ) 上 換 算成人體等效 劑 量（ HumanEquivalentDose， HED）： HEDmg/kg=1/factor*NOAELmg/kg（體表面 積 ）除以安全系數(shù)（默 認(rèn)為 10）nMABEL方法（ EMEA推薦）：最低 預(yù) 期生物效 應(yīng)劑 量（ Pharmacology）從 藥 理 試驗(yàn) 中，根據(jù)受體 結(jié) 合特點(diǎn)或功能特點(diǎn)， 預(yù)測(cè) 出人體最低生物活性暴露量綜 合暴露量、 PK和 PD特征，采用特定的 PK/PD模型推算出 MABELn當(dāng) NOAEL和 MABEL得到不同 劑 量 時(shí) ，使用最低 值 （除非有理由）52TGN1412的 MRSD選擇53Toxicology食蟹猴 NOAEL=50mg/kgHED=16mg/kg人體預(yù)測(cè)暴露量調(diào)整（未做）受體親和性種屬差異調(diào)整（未做）應(yīng)用 160倍安全系數(shù)MRSD=Pharmacology?MABEL：根據(jù)可產(chǎn)生體外人 T細(xì)胞增殖濃度（ ） =inman（受體占據(jù) 23%）?10%受體占據(jù)劑量 =MRSD=100倍？p相比食蟹猴，小鼠預(yù)測(cè) NOAEL更敏感，如果選擇小鼠作為最敏感的動(dòng)物：216。小鼠 NOAEL=1mg/kg216。HED=216。應(yīng)用 160倍安全系數(shù)216。MRSD={～ MABEL劑量 }最大耐受 劑 量 (MTD)的確定n最大耐受劑量的確定并無(wú)明確規(guī)定n一般根據(jù) 藥 理學(xué)和毒理學(xué)的研究 結(jié) 果，參考同 類藥 物的 臨 床最大耐受量， 選擇 一個(gè) 預(yù) 期 劑 量，通常 為 可逆性毒性 劑 量的1/10nFibonacci法最大 劑 量的估 計(jì)動(dòng) 物 長(zhǎng) 期毒性 試驗(yàn) 中毒 劑 量的 1/10動(dòng) 物 長(zhǎng) 期毒性 試驗(yàn) 中最大耐受 劑 量的 1/5～ 1/2n應(yīng) 超 過(guò)臨 床 預(yù) 期治 療劑 量54劑 量 遞 增方案n確定幾個(gè) 劑 量水平（如 5個(gè)水平）n3倍 遞 增： 1,3,10,30,100,etcn雙倍 遞 增： 1， 2， 4， 8， etcn改良 Fibonacci法（抗 腫 瘤 藥 推薦）第 1劑 量 MRSD；第 2劑 是第 1劑 的 2倍；第 3劑 是第 2劑 的；第 4劑 是第 3劑 的 ；第 5劑 是第 4劑 的 ；此后各 級(jí) 均比上一 級(jí)劑 量多 33%n原 則 ： 劑 量 間 隔可先大后小55安全性n參加 I期試驗(yàn)的受試者，安全是最重要的考慮因素。因?yàn)樗麄兺ǔ２黄谕腥魏沃委熞嫣巒必須在臨床試驗(yàn)方案中規(guī)定終止標(biāo)準(zhǔn)例如：接受活性 藥 物治 療 的 2個(gè)或 2個(gè)以上受 試 者出 現(xiàn)臨 床重大生命體征異常例如：下一個(gè)劑量水平 預(yù)測(cè) 的 AUC和 Cmax超 過(guò) NOAEL毒代 動(dòng)力學(xué)限制n推薦使用毒性分 級(jí) 表56舉 例： FDA毒性分 級(jí) 表n不良反應(yīng)分級(jí)表57臨床觀察指標(biāo) 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)表 1局部反 應(yīng) 分 級(jí) 表 表 4生化指 標(biāo) 分 級(jí) 表表 2生命體征分 級(jí) 表 表 5血液 檢查 分 級(jí) 表表 3全身反 應(yīng) 分 級(jí) 表 表 6尿液 檢查 分 級(jí) 表GuidanceforIndustryToxicityGradingScaleforHealthyAdultandAdolescentVolunteersEnrolledinPreventiveVaccineClinicalTrials.FDA.202358舉 例： NCI毒性分 級(jí) 表舉 例： NCI毒性分 級(jí) 表59耐受性 試驗(yàn)設(shè)計(jì)n單劑量耐受性試驗(yàn)：一般隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量遞增各 劑 量 組 由低到高，在前一個(gè) 劑 量 組 未 顯 示不能接受的不良反 應(yīng)時(shí) → 下一 劑 量 組每名受試者只能接受一個(gè)劑量試驗(yàn)，不得對(duì)同一受試者進(jìn)行劑量遞增或連續(xù)給藥，不得多各劑量組同時(shí)進(jìn)行n多劑量耐受性試驗(yàn)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量遞增在 單劑 量 試驗(yàn)結(jié) 束并確 認(rèn) 受 試 者安全 時(shí) 才可 進(jìn) 行應(yīng) 包括 臨 床 擬應(yīng) 用的最高 劑 量60藥 代 動(dòng) 力學(xué) 試驗(yàn)設(shè)計(jì)n開放（雙盲）、隨機(jī)、平行、單周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)n開放（雙盲）、隨機(jī)、交叉、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)61Period I II III IVCohort1 AmgCohort2 BmgCohort3 CmgCohort4 Dmg不存在洗脫期，適合長(zhǎng)半衰期藥物比交叉試驗(yàn)需要更多受試者Period I II III IVCohort1 Amg CmgCohort2 Bmg Dmg長(zhǎng)短半衰期藥物均適合需要受試者少需要洗脫期可能增加脫落率I期 臨 床 試驗(yàn) — 多學(xué)科交叉ToxicologistStatisticianChemistClinicianPharmacologist62團(tuán)隊(duì)合作63謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH
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