人體藥代動力學在藥物臨床評價中的作用-資料下載頁
2025-02-20 13:09本頁面
【正文】 量的 1/401/3051最小劑量者最大推薦起始 劑 量 (MRSD)的確定nNOAEL方法（ FDA推薦）：未 見 明 顯 毒性反 應劑 量（ Toxicology）基于可利用的 動 物數(shù)據(jù)和 最敏感的種屬 確定 動 物 NOAEL在 動 物 NOAEL基 礎(chǔ) 上 換 算成人體等效 劑 量（ HumanEquivalentDose， HED）： HEDmg/kg=1/factor*NOAELmg/kg（體表面 積 ）除以安全系數(shù)（默 認為 10）nMABEL方法（ EMEA推薦）：最低 預 期生物效 應劑 量（ Pharmacology）從 藥 理 試驗 中，根據(jù)受體 結(jié) 合特點或功能特點， 預測 出人體最低生物活性暴露量綜 合暴露量、 PK和 PD特征，采用特定的 PK/PD模型推算出 MABELn當 NOAEL和 MABEL得到不同 劑 量 時 ，使用最低 值 （除非有理由）52TGN1412的 MRSD選擇53Toxicology食蟹猴 NOAEL=50mg/kgHED=16mg/kg人體預測暴露量調(diào)整（未做）受體親和性種屬差異調(diào)整（未做）應用 160倍安全系數(shù)MRSD=Pharmacology?MABEL：根據(jù)可產(chǎn)生體外人 T細胞增殖濃度（ ） =inman（受體占據(jù) 23%）?10%受體占據(jù)劑量 =MRSD=100倍？p相比食蟹猴，小鼠預測 NOAEL更敏感，如果選擇小鼠作為最敏感的動物：216。小鼠 NOAEL=1mg/kg216。HED=216。應用 160倍安全系數(shù)216。MRSD={～ MABEL劑量 }最大耐受 劑 量 (MTD)的確定n最大耐受劑量的確定并無明確規(guī)定n一般根據(jù) 藥 理學和毒理學的研究 結(jié) 果，參考同 類藥 物的 臨 床最大耐受量， 選擇 一個 預 期 劑 量，通常 為 可逆性毒性 劑 量的1/10nFibonacci法最大 劑 量的估 計動 物 長 期毒性 試驗 中毒 劑 量的 1/10動 物 長 期毒性 試驗 中最大耐受 劑 量的 1/5～ 1/2n應 超 過臨 床 預 期治 療劑 量54劑 量 遞 增方案n確定幾個 劑 量水平（如 5個水平）n3倍 遞 增： 1,3,10,30,100,etcn雙倍 遞 增： 1， 2， 4， 8， etcn改良 Fibonacci法（抗 腫 瘤 藥 推薦）第 1劑 量 MRSD；第 2劑 是第 1劑 的 2倍；第 3劑 是第 2劑 的；第 4劑 是第 3劑 的 ；第 5劑 是第 4劑 的 ；此后各 級 均比上一 級劑 量多 33%n原 則 ： 劑 量 間 隔可先大后小55安全性n參加 I期試驗的受試者，安全是最重要的考慮因素。因為他們通常不期望有任何治療益處n必須在臨床試驗方案中規(guī)定終止標準例如：接受活性 藥 物治 療 的 2個或 2個以上受 試 者出 現(xiàn)臨 床重大生命體征異常例如：下一個劑量水平 預測 的 AUC和 Cmax超 過 NOAEL毒代 動力學限制n推薦使用毒性分 級 表56舉 例： FDA毒性分 級 表n不良反應分級表57臨床觀察指標 實驗室指標表 1局部反 應 分 級 表 表 4生化指 標 分 級 表表 2生命體征分 級 表 表 5血液 檢查 分 級 表表 3全身反 應 分 級 表 表 6尿液 檢查 分 級 表GuidanceforIndustryToxicityGradingScaleforHealthyAdultandAdolescentVolunteersEnrolledinPreventiveVaccineClinicalTrials.FDA.202358舉 例： NCI毒性分 級 表舉 例： NCI毒性分 級 表59耐受性 試驗設計n單劑量耐受性試驗：一般隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增各 劑 量 組 由低到高，在前一個 劑 量 組 未 顯 示不能接受的不良反 應時 → 下一 劑 量 組每名受試者只能接受一個劑量試驗，不得對同一受試者進行劑量遞增或連續(xù)給藥，不得多各劑量組同時進行n多劑量耐受性試驗：隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增在 單劑 量 試驗結(jié) 束并確 認 受 試 者安全 時 才可 進 行應 包括 臨 床 擬應 用的最高 劑 量60藥 代 動 力學 試驗設計n開放（雙盲）、隨機、平行、單周期試驗設計n開放（雙盲）、隨機、交叉、多周期試驗設計61Period I II III IVCohort1 AmgCohort2 BmgCohort3 CmgCohort4 Dmg不存在洗脫期，適合長半衰期藥物比交叉試驗需要更多受試者Period I II III IVCohort1 Amg CmgCohort2 Bmg Dmg長短半衰期藥物均適合需要受試者少需要洗脫期可能增加脫落率I期 臨 床 試驗 — 多學科交叉ToxicologistStatisticianChemistClinicianPharmacologist62團隊合作63謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH
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