人體藥代動(dòng)力學(xué)在藥物臨床評(píng)價(jià)中的作用-文庫(kù)吧在線文庫(kù)
【正文】 個(gè) 劑 量 組每 組 1012人50最大推薦起始 劑 量 (MRSD)的確定n 確定依據(jù) ： 臨 床前毒理學(xué)、安全 藥 理學(xué)、毒代和 藥 代 動(dòng) 力學(xué)n群體 藥動(dòng) 學(xué)研究（ PPK）進(jìn) 食 對(duì)藥 物口服吸收的影響：體內(nèi)暴露量的改 變nLevel）：未 見(jiàn) 明 顯 毒性反 應(yīng)劑 量 （ 試驗(yàn)方案依從性良好，無(wú)劑量錯(cuò)誤216。擬應(yīng) 用于 類風(fēng) 濕性關(guān) 節(jié) 炎等自身免疫性疾病及白血病的治 療 。et521TC對(duì)不同他汀的體內(nèi)處置過(guò)程影響不同，可能原因：v 肝清除率占總清除率的比例（腎清除參與程度）v SLCO1B1對(duì)全部肝攝取的貢獻(xiàn) (ABCapplicationPMandn中國(guó)人 CYP2D6*10Dose）n定義：使首次給藥時(shí)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的劑量。produceCss)：在恒定 給藥間 隔重復(fù) 給藥時(shí)，體內(nèi)血 藥濃 度達(dá)到 穩(wěn)態(tài) ，即 任一 劑 量 間 隔內(nèi)的 藥時(shí) 曲 線 都相同。臨床通常要求穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在已知的有效治療濃度范圍。=Dose/（ AUC*Kel）17主要 PK參數(shù) — 總 清除率 CLn總 清除率 (Total(MT)醛 脫 氫 酶12藥物的排泄13r定義：藥物由體內(nèi)排出體外的過(guò)程r途徑?腎排泄： 腎 小球的 濾過(guò) （ glomerular生物利用度低，個(gè)體差異大， 療效不佳 常用吸收速度（ Tmax）和吸收程度（ Bioavailability）描述。usingofPD?nOptimize第一部分藥代動(dòng)力學(xué) (PK)基本概念344What the drug does to the body?What the body does to the drug?PharmacodynamicsPharmacokiicsAbsorption Distribution Metabolism Excretion 吸收 分布 代謝 排泄同步進(jìn)行對(duì) PK和 PD的認(rèn)識(shí)和定義藥物 PK和 PD研究的意義5不同劑型對(duì)藥物吸收的影響不同人種（或人群）對(duì)藥物代謝的影響不同人群對(duì)藥物排泄的影響藥物體內(nèi)濃度與藥效、毒副反應(yīng)的關(guān)系指導(dǎo) 臨床合理用藥指導(dǎo) 藥物開發(fā)指導(dǎo) 后期臨床試驗(yàn)WhyPharmaceutics衛(wèi)生部心血管藥物臨床研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室衛(wèi)生部心血管藥物臨床研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室田蕾人體藥代動(dòng)力學(xué)在藥物臨床評(píng)價(jià)中的作用1提 綱2藥 代 動(dòng) 力學(xué)（ PK）基本概念藥 代 動(dòng) 力學(xué)參數(shù)及意 義 response!61. Drugphysicianeliminationn定 義 ： 藥 物從 給藥 部位 進(jìn) 入血液循 環(huán) 的 過(guò) 程。（ FMO） 乙 酰轉(zhuǎn) 移 酶 （ NAT）醇脫 氫 酶 甲基 轉(zhuǎn) 移 酶 =n意 義 ：反映 藥 物自體內(nèi)的消除（生物 轉(zhuǎn) 化和排泄）的速度VdCLtotal=CLrenal＋ CLliver＋ Clothersn清除率是設(shè)計(jì)長(zhǎng)期給藥方案時(shí)的最重要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。State,DF%)：反映血 藥濃 度達(dá) 穩(wěn)態(tài) 后的波 動(dòng) 程度DF=(CmaxCmin)/CavToMTC負(fù) 荷 劑 量（ Loading2D6n占 P450代 謝藥 物的 18％ 倍美托洛爾血漿藥物濃度與 CYP2D6基因多態(tài)性的關(guān)系CYP2D63%～ 5%， 東 方人中 omeprazoleOATP/1994u有機(jī)陽(yáng)離子 轉(zhuǎn) 運(yùn)體 OCT/1994l外排轉(zhuǎn)運(yùn)體 C對(duì)不同他汀體內(nèi)暴露量(AUC)的影響Pharmacological Reviews . 63 : 1157181 (2023)n實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)自于同批 32名健康受試者nSLCO1B1Research不確定性？？風(fēng)險(xiǎn)性？？I期臨床試驗(yàn)的重要性 — 申辦者43Dimasi151185III期臨床試驗(yàn)的花費(fèi)和規(guī)模更大如果 I期研究結(jié)果不如預(yù)期的好，失敗越早發(fā)現(xiàn)越好I期臨床試驗(yàn)的重要性 — 受試者nI期臨床研究中的災(zāi)難性事件： 、 英國(guó)、大象人nTGN1412：抗 CD28單 克隆抗體，與 T細(xì) 胞上 CD28受體 結(jié) 合 ,并能單 獨(dú)激活 T細(xì) 胞，使 T細(xì) 胞增殖分化， 進(jìn) 一步激活體內(nèi)免疫系 統(tǒng) 。未發(fā)現(xiàn)藥品污染216。Effect臨 床 藥 代 動(dòng) 力學(xué)研究（ 單 次和多次 給藥 ）： 獲 得 PK參數(shù)nPK/PD模型研究： 劑 量 濃 度 效 應(yīng) 的量效關(guān)系MRSD)n 劑量遞增方案n 安全性n 試驗(yàn)設(shè)計(jì)n 藥代動(dòng)力學(xué)研究的要求48受 試 者的 選擇n一般而言，健康受試者更有效，可以減少各種混雜因素男女各半n在某些情況下，考 慮風(fēng)險(xiǎn) 和 獲 益，患者是首 選細(xì) 胞毒性 腫 瘤 藥 物高 風(fēng)險(xiǎn) 的生物制 劑n老年人、兒童、孕 婦 一般不宜作 為 受 試 者49受 試 者的數(shù)量n 耐受性試驗(yàn)一般情況 設(shè) 置 58個(gè) 劑 量 組經(jīng) 典： 6A+2Pnin尿液 檢查 分 級(jí) 表GuidanceAdultClinical3 Cmg D1 A1 AEnrolledGrading生化指 標(biāo) 分 級(jí) 表表 2
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