人體藥代動(dòng)力學(xué)在藥物臨床評(píng)價(jià)中的作用(完整版)
【正文】 HED=216。Equivalent…47I期 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 的主要考 慮 因素n 受試者的選擇n 樣本量n 最大推薦起始劑量的確定 (Maximum藥 物相互作用研究Biological人體劑量為猴子 NOAEL劑量的 1/160，位于公認(rèn)安全范圍內(nèi)216。placebo），隨機(jī)、雙盲、安慰 劑對(duì) 照、上升 劑 量研究n6名接受 藥 物注射的志愿者 ,注射后 90分 鐘 內(nèi)都出 現(xiàn)嚴(yán) 重的全身炎癥反 應(yīng) ,在 輸 注 藥 物 12~16小 時(shí) 內(nèi)病情加重 ,出 現(xiàn) 多器官功能衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血。Healthvs.35n34Hours PM的 發(fā) 生率存在 顯 著人種差異。con.(ng/ml) Dose性 別身 高 基 因型環(huán) 境 因素食 物 / 吸 煙 / 合 并 用藥MTCCssmin主要 PK參數(shù) — 絕對(duì) 生物利用度n絕對(duì) 生物利用度：同一 給藥劑 量下，比 較 血管外 給藥 和靜脈 給藥的吸收差異CL)： 單 位 時(shí)間 內(nèi)有多少毫升血中的 藥 物被清除， L/h或 L/h/kg表示ofHalfEffect）：口服 給藥 ， 藥 物在到達(dá)體循 環(huán) 之前， 經(jīng)腸 道、 腸 壁和肝 臟 的代 謝 分解，使 進(jìn) 入體內(nèi)的相 對(duì)藥 量降低 treatlong3. Howtoneed影響 藥 物體內(nèi) PK過 程的因素1243PK研究在 I期 臨 床 試驗(yàn) 中的 應(yīng) 用 toobtainmuch4. Howdisease藥物體內(nèi)過程7RenalLife,反映消除器官的功能（肝、 腎 ）Distribution， Vd）：假定藥 物在體內(nèi)均勻分布，其 濃 度與血 漿 中相同 時(shí) 所占有的體 積 ，反映 藥 物分布的廣泛程度和與 組織 的 結(jié) 合程度，常用 L或 L/kg表示。F=AUCext/AUCiv 20主要 PK參數(shù) — 相 對(duì)對(duì) 生物利用度n相 對(duì) 生物利用度：比 較 同一 藥 物兩種制 劑 的吸收差異，常用來衡量仿制 藥質(zhì) 量水平的指 標(biāo)MEC合 并 疾病疾 病 過程 [mg]100 100 100 78 74白種人群中 after藥物 statininducedEconomics,在接受 藥 物注射 24小 時(shí) 內(nèi) ,志愿者 們 出 現(xiàn) 意想不到的淋巴 細(xì) 胞和 單 核 細(xì) 胞耗竭。不良反應(yīng)被認(rèn)為是由 “細(xì)胞因子 ”風(fēng)暴引發(fā)，動(dòng)物試驗(yàn)無法預(yù)測(cè)TGN1412究竟出了什么 錯(cuò) 呢 ？n起始 劑 量確定NOAEL方法（ NoEffect人體 CYP450同工 酶 研究 /代 謝產(chǎn) 物 鑒 定： I相和 II相代 謝產(chǎn) 物RemendedDose， HED）： HED應(yīng)用 160倍安全系數(shù)216。生命體征分 級(jí) 表 表 5ScaleinmgCohortmg C2 BmgCohortVaccineHealthy全身反 應(yīng) 分 級(jí) 表 表 6mg/kg（體表面 積 ）除以安全系數(shù)（默 認(rèn)為 10）nMABEL方法（ EMEA推薦）：最低 預(yù) 期生物效 應(yīng)劑 量（ Pharmacology）從 藥 理 試驗(yàn) 中，根據(jù)受體 結(jié) 合特點(diǎn)或功能特點(diǎn)， 預(yù)測(cè) 出人體最低生物活性暴露量綜 合暴露量、 PK和 PD特征，采用特定的 PK/PD模型推算出 MABELn當(dāng) NOAEL和 MABEL得到不同 劑 量 時(shí) ，使用最低 值 （除非有理由）52TGN1412的 MRSD選擇53Toxicology食蟹猴 NOAEL=50mg/kgHED=16mg/kg人體預(yù)測(cè)暴露量調(diào)整（未做）受體親和性種屬差異調(diào)整（未做）應(yīng)用 160倍安全系數(shù)MRSD=Pharmacology?MABEL：根據(jù)可產(chǎn)生體外人 T細(xì)胞增殖濃度（ ） =Dose， CYP450同工 酶 基因型和表型的關(guān)系： 遺傳 多 態(tài) 性mg/kg）n給藥 方法受 試 者同 時(shí)給藥靜脈推注而不是靜滴n早期癥狀 識(shí)別 不及 時(shí) ，缺乏準(zhǔn) 備 及延 誤轉(zhuǎn)診46任何災(zāi)難都是由多個(gè)安全隱患所致，每個(gè)細(xì)節(jié)都不容忽視 ——I期試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、實(shí)施過程規(guī)范嚴(yán)格 至關(guān)重要I期 試驗(yàn) 的主要研究?jī)?nèi)容n 安全性和耐受性研究：確定最大耐受 劑 量nAdverse44TGN1412出了什么問題？45p 英國衛(wèi)生部藥品和健康產(chǎn)品管理局 (MHRA)調(diào)查結(jié)果216。22:動(dòng)物試驗(yàn)向人的試驗(yàn)轉(zhuǎn)化，正常人向病人的轉(zhuǎn)化Translationu乳腺癌耐 藥 蛋白 BCRP/1998BCRP基因多態(tài)性對(duì)瑞舒伐他汀人體藥代動(dòng)力學(xué)的影響3637OATP1B1Carrier)u有機(jī)陰離子 轉(zhuǎn) 運(yùn)多 肽 mg的 發(fā) 生率 為 6030藥物代謝酶 /轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性藥 物wt/wt wt/m m/mwt/wt wt/m m/m wt/wt wt/m m/m wt/wt wt/m m/m療效 與毒副作用藥物作用靶蛋白基因多態(tài)性藥物代謝酶的個(gè)體差異31CYPhalflife主要 PK參數(shù) — 波 動(dòng) 度23波 動(dòng) 度 (Fluctuayion,F=AUCT/AUCR21主要 PK參數(shù) — 穩(wěn)態(tài) 血 藥濃 度 Cssn穩(wěn)態(tài) 血 藥濃
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