【正文】 在血液循環(huán)中的滯留時間明顯延長，血液、心、腦等器官的靶向效率高于肝、脾等 RES 器官。在移植人SKOV3 卵巢癌的小鼠體內(nèi)， 100nm、 200nm 和 400nm 的脂質(zhì)體于 34℃時均未能從血管外滲進入腫瘤組織間隙，因為此時瘤體血管內(nèi)皮孔隙僅有 7 nm~100nm；當(dāng)溫度高至 42℃時，內(nèi)皮孔隙直徑增加（超過 400nm），三種粒徑的脂質(zhì)體均可擴散進入瘤組織間隙，并且擴散程度與粒徑呈反比關(guān)系，粒徑越小，擴散程度越高。 提高化療藥物對腫瘤的靶向性非常重要。原因在于乙肝病毒核心抗原位于肝細胞內(nèi)，核苷類藥物必須進入肝細胞，并經(jīng)胸腺嘧啶核苷激酶催化三磷酸化后 方能顯效，而該類藥物肝臟分布少，不易透過肝細胞，不能達到抑制病毒復(fù)制的有效濃度。納米粒進入循環(huán)后經(jīng)調(diào)理作用（ opsonization），即被血漿蛋白、糖蛋白等多種成分吸附，進而被 RES，特別是肝臟的 Kupffer 細胞特異識別并作為異物而吞噬。 納米藥物的靶向分布 長期以來，人們一直努力尋求有效辦法，使藥物能夠高選擇性分布于其作用靶部位，以增強療效，降低藥物不良反應(yīng)。 56h） 癸酸（ 72h） 脫氧膽酸（ 66h177。m 粒子在 12h 時也未被檢測到； 500nm 和 1181。h ）較低，個體間變異很大（ RSD 為 116%），而納米粒組和微米粒組的 AUC 分別為 給大鼠灌胃 100nm、 500nm、 1181。結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 10min 時腔內(nèi)粘液和吸收細胞間隙就有 NP 分布，然后出現(xiàn)在絨毛內(nèi)毛細血管， 但上皮細胞胞漿始終未見到 NP，表明 NP 以細胞旁路方式穿過該組織；在濾泡粘膜組織， 10min 時 M 細胞和 M 細胞凹腔內(nèi)有大量 NP 分布，并且在臨近 M 細胞的上皮細胞內(nèi)也有許多 NP，最后 NP 進入 Peyer39。s patches 或相關(guān)的淋巴組織。s patches）的 M 細胞和腸上皮細胞攝取，也可通過細胞旁路途徑或小腸粘膜細胞的胞飲而被吸收。胰島素（ INS）口服不吸收，采用逆相蒸發(fā) 超聲法制備的 INS 納米脂質(zhì)體，粒徑 ，包封率 %，經(jīng)大 鼠小腸給藥后 ，血糖下降 %177。以納米技術(shù)制備的納米粒作為輸送載體，可保護藥物免遭蛋白酶的降解，提高藥物在胃腸道的穩(wěn)定性，并有利于腸道粘膜對藥物的攝取和轉(zhuǎn)運。 277 改善吸收和生物利用度 1．納米藥物經(jīng)腸吸收 吸收是指藥物自用藥部位進入血液循環(huán)的過程，多數(shù)藥物通過被動轉(zhuǎn)運吸收，少數(shù)藥物經(jīng)主動轉(zhuǎn)運吸收。停藥后 5 天內(nèi)，溶液組大鼠發(fā)生嚴重復(fù)發(fā)感染，不良反應(yīng)指數(shù)高，而納米粒組炎癥反應(yīng)繼續(xù)減輕，不良反應(yīng)指數(shù)明顯降低。 匹魯卡品（ pilocarpine）是治療青光眼的重要藥物。促黃體生成激素釋放激素（ luteinizing hormone releasing hormone, LHRH）可以阻斷睪丸酮的合成與分泌，目前主要的給藥方式是靜脈滴注和鼻腔噴霧。由于 PEG 的空間位阻效應(yīng)，腫瘤血管通透性增加等因素，PEGPHDCA 納米粒可明顯延長 rHuTNFα 的半衰期（ t1/2=），增加 rHuTNFα 在腫瘤組織的分布，從而使 TNFα 的抗腫瘤活性顯著提高。胰島素（ insulin, INS）是治療糖尿病的首選藥物之一，臨床采用注射給藥，但由于生物半衰期短，病人需接受長期頻繁注射。kg1），而游離型藥物的 ED50 為 mg肝泡狀包蟲病有“類肝癌樣”病灶之稱。L1 時仍明顯抑制抗原表達，而對照組藥物濃度低于 10nmol除 CD4+T 細胞外的一些細胞都易被人類免疫缺陷病毒（ HIV）感染。kg1）用藥時， AMPHB 納米球組有 30%小鼠存活期超過 60 天，而 AMPHB 治療組小鼠在接種隱球菌后 6 天內(nèi)全部死亡，可見 AMPHB 納米球相比 AMPHB 毒性明顯降低。結(jié)果發(fā)現(xiàn)， GM 納米粒組的劑量為 2mg 抗微生物藥 很多微生物，包括多種致病菌、原蟲、真菌、病毒等，可在宿主的吞噬細胞內(nèi)生長和繁殖，并不斷釋放，造成感染的復(fù)發(fā)。然而taxol 難溶于水，傳統(tǒng)制劑中多采用聚氯乙酰蓖麻油和乙醇助溶，而這些賦形劑可引起過敏、血管刺激及心臟毒性等，因此需要改進 taxol 的劑型，增強其細胞毒活性，減輕毒副作用。以納米載藥系統(tǒng)輸送 DHAQ，可使其迅速濃集于肝臟，達到提高抗肝 癌療效和降低全身毒性的目的。 另有研究證 明 [4]， AdrNP 在降低 Adr 心臟毒性的同時，對肝臟轉(zhuǎn)移瘤的療效也有所提高。有人 [2]將 Adr 包封于二棕櫚酸磷脂酰膽堿（ DPPC）和大豆甾醇（ soybeanderived sterol, SS）以及 DPPC、 SS 和聚乙二醇（ PEG）構(gòu)成的兩種脂質(zhì)體（ DPPC/SS 和 DPPC/SS/PEG 脂質(zhì)體）中，探討二者經(jīng)靜脈注射（ iv）對小鼠肝癌 22 細胞（ H22）和肉瘤 180（ S180）的抗腫瘤活性。 80 年代末期有人 [1]制備了包封Adr 的粒徑 270nm~350nm 的聚甲基丙烯酸酯（ polyalkylmethacrylate， PAMA）納米球（ AdrNS），并在體外以細胞生長抑制率和 DNA 合成抑制為觀察指標(biāo)，比較研究 AdrNS 和游離型 Adr（ FAdr）對單核癌細胞株 U937 的抗腫瘤活性。 抗腫瘤藥 化學(xué)治療（ chemotherapy）是目前癌癥治療的主要手段之一。其藥物效應(yīng)與體內(nèi)處置過程均具有了許多新的特色。 概述 納米載藥系統(tǒng)，包括聚合物納米粒、脂質(zhì)納米粒、微乳、分子凝膠等，可以作為多種藥物的有效輸送載體，如抗癌藥、抗病毒藥、抗生素、多肽和蛋白質(zhì)、核酸、疫苗以及診斷用藥等，并且可制成注射劑、口服制劑、滴眼劑等多種劑型。但抗腫瘤藥往往在殺傷腫瘤細胞的同時也損傷正常細胞，不良反應(yīng)較為嚴重，甚至不得不因此中斷治療而延誤治療時機。結(jié)果表明，在 Adr 濃度為 對 H22 腹水型肝癌小鼠， Adr 脂質(zhì)體治療組與游離 Adr 組相比，小鼠存活時間明顯延長，且 DPPC/SS/PEG 組的生命延長率（ %）顯著高于 DPPC/SS 組（ %）；對 S180 實體瘤小鼠， DPPC/SS/PEG 組平均瘤重和瘤體積明顯小于對照組和 DPPC/SS 組。接種網(wǎng)狀細胞肉瘤 M5076 的 CSTBL6 小鼠給予 AdrNP 后，癌細胞的轉(zhuǎn)移數(shù)目較 FAdr 組顯著降低，小鼠成活率大大提高。包載 DHAQ 的 PBCA 納米球，球徑 ，載藥量 %。將 taxol 包封于粒徑 50nm~60nm 的聚乙烯吡咯烷酮（ polyvinylpyrrolidone, PVP）納米粒，給予移植有 B16F10 鼠黑色素瘤的 C57B1/6 小鼠后，腫瘤體積明顯減小，動物存活時間延長， taxol 納米粒的抗腫瘤活性明顯強于等劑量的游離型 taxol，提示 taxol 包封于聚合物納米?？梢杂行У靥岣咂鋵?體瘤的臨床療效 [11]?？股剡M入細胞的能力較弱，因此大多數(shù)細胞內(nèi)感染的治療十分困難。kg1 時，其存活率與 GM 溶液組 20mg/kg 時接近，也就是治療指數(shù)提高了 10 倍；肝、脾、腎中活菌計數(shù)最低可降至 GM 溶液組的 1/42 1/141 和 1/30,說明 GM 納米球與原藥相比明顯提高了對傷寒沙門桿菌感染小鼠的治療效果。實驗還證明，AMPHB 脂質(zhì)納米球抗煙曲霉菌、白色念珠菌的活性比 AMPHB 更強，尤其在高劑量條件下。在肺、腦等組織中， HIV 主要存在于類巨噬細胞中。L1 時僅表現(xiàn)較 弱活性；兩制劑的 IC50 分別為 阿苯噠唑（ albendazole）聚乳酸納米粒給小鼠靜脈注射 6 mgkg1，并且其對寄生蟲的最高抑制率只能達到 60%，表明噴他脒納米粒抗利什曼原蟲的活性明顯強于游離噴他脒 [22]。 Damge[23]等制備的 INS 聚氰基丙烯酸酯（ polyalkylcyanoacrylate, PACA）納米囊（平均粒徑 220nm）經(jīng)皮下注射后，降血糖作用可持續(xù) 12h~24h，且維持時間呈劑量依賴性。 更為重要的是，納米載藥系統(tǒng)有利提高多肽和蛋白質(zhì)藥物口服經(jīng)消化道用藥的生物利用度。將 LHRH 制成 LHRH 納米粒后，給 Wistar 雄性大鼠灌服 14 天，結(jié)果發(fā)現(xiàn) LHRH 納米粒組的大鼠精囊和前列腺的重量僅為 LHRH 組的 50%，表明納米粒載體使 LHRH 口服時的作用增強 [27]。匹魯卡品的普通滴眼劑必需經(jīng)常滴而給患者帶來不便。由此可見，該納米粒載體能夠使藥物聚集于炎癥組織，并停留一段時間。吸收過程受到藥物自身的性質(zhì)、劑型等多種因素的影響。第三代免疫抑制劑環(huán)孢菌素 A（ cyclosporine A, CyA）是一環(huán)狀 11 肽，廣泛用于腎、肝、心、肺、胰、骨髓、皮膚等組織器官移植后的抗排斥治療。 %， 下降 %177。除 以完整納米顆粒被吸收的形式之外，納米粒還可通過與膜相互作用促進藥物吸收，而粒子并不被轉(zhuǎn)運過膜。 為闡明納米粒經(jīng)腸道吸收的機制，研究者從上世紀 80 年代就有相關(guān)研究文獻報道。s patches 下層的淋巴管。m和 10181。mL1m 粒子在給藥 18h 后分布于肝臟，而 50nm 粒子在 12h 時即有少量分布。 6h） 無促進劑（ 64h177。藥學(xué)工作者在此領(lǐng)域已進行了大量的嘗試，獲得許多藥物靶向輸送的方法， 280 包括化學(xué)方法、生物方法以及物理化學(xué)方法。 納米粒被捕獲吞噬的過程受到粒子的粒徑大小和表面性質(zhì)的影響。張志榮等 [49， 50]采 用乳化聚合法制備了萬乃洛韋（ valaciclovir, VACV） PBCA 納米粒，平均粒徑 。納米載藥系統(tǒng)有利于化療藥物靶向分布于腫瘤組織。最為重要的是，在正常組織的血管，高溫并不使脂質(zhì)體外滲增加。原因在 于 Poloxamer188 的親水性和“立體位阻”作用，降低了血液中調(diào)理素（ opsonin）在納米粒表面的吸附，使 RES 對納米粒的吞噬降低，延長其在血液中滯留時間，在非 RES 部位的靶向性增強，有一定主動靶向作用，有助于對淋巴癌和腦腫瘤等疾病的治療，同時CASLN 在腎臟的靶向效率較低，最高濃度低于 CA 溶液，因此 CASLN 可降低 CA 對腎臟的毒性作用 [56]。體外殺傷試驗表明，此納米球可以特異地結(jié)合并殺傷膀胱癌細胞，而對人直腸癌細胞無殺傷作用 [58]。阿片受體拮抗劑納洛酮抑制，表明 dalargin 進入 CNS 發(fā)揮作用。包衣納米粒組大鼠在 2h~4h 時腦組織藥物濃度很高（ 6181。h ，而對照組（ FUdR 注射液）的兩參數(shù)分別為 和 181。給小鼠靜注經(jīng)吐溫 80 包衣的 dalargin 納米?；?dalargin溶液（對照組），結(jié)果給藥后 45min 納米粒組小鼠腦組織藥物濃度高于對照組 3 倍，腦內(nèi)菊粉腔比對 284 照組增大 1%，提示吐溫 80 修飾納米粒未能使腦內(nèi)皮細胞的緊密連接大范圍打開。ck 等將載脂蛋白 E（ apolipoprotein E, apo E）與經(jīng)表面活性劑修飾的納米粒在 37℃人血漿中孵育 5min，發(fā)現(xiàn) apo E 吸附于吐溫 6080 包衣的納米粒表面，而未包衣或Poloxamers 33 407， Cremophor174。載體材料的種類或配比不同，釋藥速度不同，因此調(diào)整材料種類和配 比，從而調(diào)整納米藥物的理化性質(zhì)，可以控制釋藥速度，達到緩釋控釋效果，從而達到改變藥物藥動學(xué)特征的目的。結(jié)果顯示：兩制劑的藥時曲線符合三房室藥動學(xué)模型， DHAQ 納米粒的藥動學(xué)參數(shù) t1/2α（分布半衰期）、 t1/2β 和 CL 分別為 、 和 L 以甲氧聚乙二醇和 PCL 共聚物為載體制備了包載吲哚美辛（ indomethacin, IMC）的納米球（ IMCNS），粒徑小于 200mm，載藥量 42%。）L 從以上眾多的研究實例可以看出，納米技術(shù)的應(yīng)用能夠增強藥效，降低毒性作用，改善藥物吸收，改變藥物體內(nèi)過程，為藥物的體內(nèi)藥效學(xué)和代謝動力學(xué)賦予新的特色。納米技術(shù)的應(yīng)用為新藥的開發(fā) 286 研究提供了廣闊的空間。） L） h 和（ 177。h 1，說明 DHAQPLA 納米粒改變了藥物的體內(nèi)分布與消除過程，具有明顯的延效和緩釋作用 [68]。 羥基喜樹堿（ hydroxycamptothecin, HCPT）是將喜樹堿基本環(huán) A 環(huán)中 9 位的 H 由 OH 取代合成 285 的抗腫瘤藥，對腹水型肝癌，頭頸部腫瘤、胃癌和膀胱癌有明顯療效，且毒性明顯低于喜樹堿。RH40 包衣的納米粒表面未有 apo E 吸附，這與前面提到的，吐溫 60 和 80 能夠誘導(dǎo) dalargin 納米粒的鎮(zhèn)痛作用，而其它表面活性劑則不能的結(jié)果相對應(yīng)。 RBE4 細胞與吐溫 80 包衣納米粒一起孵育 10min 后，細胞內(nèi)即有熒光出現(xiàn)， 48min 時熒光強度最大，隨后逐漸減弱；然而，同樣濃度的未包衣納米粒處理 RBE4細胞，卻未能檢測到胞內(nèi)熒光，而在胞外介質(zhì)有很強的熒光，即使將納米粒濃度提高 10 倍，結(jié)果亦是如此 [64]。mL1g1），而其它三組的腦內(nèi)Adr 濃度均在檢測限以下（ 采用吐溫 40 和 60 包衣所產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效果弱于吐溫 80，而 Poloxamers18 18 33 407， Poloxamine 908， Cremophor EZ，Brij35 等 其它表面活性劑包衣則未見鎮(zhèn)痛反應(yīng)。血腦屏障（ bloodbrain barrier, BBB）是許多藥物，包括抗生素、抗腫瘤藥、神經(jīng)肽等，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（ central nervous system, CNS）的天然屏障。磁性納米球作為藥物載體在體外磁場