【正文】 在血液循環(huán)中的滯留時間明顯延長，血液、心、腦等器官的靶向效率高于肝、脾等 RES 器官。在移植人SKOV3 卵巢癌的小鼠體內， 100nm、 200nm 和 400nm 的脂質體于 34℃時均未能從血管外滲進入腫瘤組織間隙，因為此時瘤體血管內皮孔隙僅有 7 nm~100nm；當溫度高至 42℃時，內皮孔隙直徑增加（超過 400nm），三種粒徑的脂質體均可擴散進入瘤組織間隙，并且擴散程度與粒徑呈反比關系，粒徑越小，擴散程度越高。 提高化療藥物對腫瘤的靶向性非常重要。原因在于乙肝病毒核心抗原位于肝細胞內，核苷類藥物必須進入肝細胞，并經胸腺嘧啶核苷激酶催化三磷酸化后 方能顯效，而該類藥物肝臟分布少，不易透過肝細胞，不能達到抑制病毒復制的有效濃度。納米粒進入循環(huán)后經調理作用（ opsonization），即被血漿蛋白、糖蛋白等多種成分吸附，進而被 RES，特別是肝臟的 Kupffer 細胞特異識別并作為異物而吞噬。 納米藥物的靶向分布 長期以來，人們一直努力尋求有效辦法，使藥物能夠高選擇性分布于其作用靶部位，以增強療效，降低藥物不良反應。 56h） 癸酸（ 72h） 脫氧膽酸（ 66h177。m 粒子在 12h 時也未被檢測到； 500nm 和 1181。h ）較低，個體間變異很大（ RSD 為 116%），而納米粒組和微米粒組的 AUC 分別為 給大鼠灌胃 100nm、 500nm、 1181。結果發(fā)現， 10min 時腔內粘液和吸收細胞間隙就有 NP 分布，然后出現在絨毛內毛細血管， 但上皮細胞胞漿始終未見到 NP，表明 NP 以細胞旁路方式穿過該組織；在濾泡粘膜組織， 10min 時 M 細胞和 M 細胞凹腔內有大量 NP 分布，并且在臨近 M 細胞的上皮細胞內也有許多 NP，最后 NP 進入 Peyer39。s patches 或相關的淋巴組織。s patches）的 M 細胞和腸上皮細胞攝取，也可通過細胞旁路途徑或小腸粘膜細胞的胞飲而被吸收。胰島素（ INS）口服不吸收，采用逆相蒸發(fā) 超聲法制備的 INS 納米脂質體，粒徑 ，包封率 %，經大 鼠小腸給藥后 ，血糖下降 %177。以納米技術制備的納米粒作為輸送載體，可保護藥物免遭蛋白酶的降解，提高藥物在胃腸道的穩(wěn)定性，并有利于腸道粘膜對藥物的攝取和轉運。 277 改善吸收和生物利用度 1．納米藥物經腸吸收 吸收是指藥物自用藥部位進入血液循環(huán)的過程，多數藥物通過被動轉運吸收，少數藥物經主動轉運吸收。停藥后 5 天內，溶液組大鼠發(fā)生嚴重復發(fā)感染，不良反應指數高，而納米粒組炎癥反應繼續(xù)減輕，不良反應指數明顯降低。 匹魯卡品（ pilocarpine）是治療青光眼的重要藥物。促黃體生成激素釋放激素（ luteinizing hormone releasing hormone, LHRH）可以阻斷睪丸酮的合成與分泌，目前主要的給藥方式是靜脈滴注和鼻腔噴霧。由于 PEG 的空間位阻效應，腫瘤血管通透性增加等因素，PEGPHDCA 納米?？擅黠@延長 rHuTNFα 的半衰期（ t1/2=），增加 rHuTNFα 在腫瘤組織的分布，從而使 TNFα 的抗腫瘤活性顯著提高。胰島素（ insulin, INS）是治療糖尿病的首選藥物之一，臨床采用注射給藥，但由于生物半衰期短，病人需接受長期頻繁注射。kg1），而游離型藥物的 ED50 為 mg肝泡狀包蟲病有“類肝癌樣”病灶之稱。L1 時仍明顯抑制抗原表達，而對照組藥物濃度低于 10nmol除 CD4+T 細胞外的一些細胞都易被人類免疫缺陷病毒（ HIV）感染。kg1）用藥時， AMPHB 納米球組有 30%小鼠存活期超過 60 天，而 AMPHB 治療組小鼠在接種隱球菌后 6 天內全部死亡，可見 AMPHB 納米球相比 AMPHB 毒性明顯降低。結果發(fā)現， GM 納米粒組的劑量為 2mg 抗微生物藥 很多微生物，包括多種致病菌、原蟲、真菌、病毒等，可在宿主的吞噬細胞內生長和繁殖，并不斷釋放，造成感染的復發(fā)。然而taxol 難溶于水，傳統制劑中多采用聚氯乙酰蓖麻油和乙醇助溶，而這些賦形劑可引起過敏、血管刺激及心臟毒性等，因此需要改進 taxol 的劑型，增強其細胞毒活性，減輕毒副作用。以納米載藥系統輸送 DHAQ，可使其迅速濃集于肝臟，達到提高抗肝 癌療效和降低全身毒性的目的。 另有研究證 明 [4]， AdrNP 在降低 Adr 心臟毒性的同時，對肝臟轉移瘤的療效也有所提高。有人 [2]將 Adr 包封于二棕櫚酸磷脂酰膽堿（ DPPC）和大豆甾醇（ soybeanderived sterol, SS）以及 DPPC、 SS 和聚乙二醇（ PEG）構成的兩種脂質體（ DPPC/SS 和 DPPC/SS/PEG 脂質體）中，探討二者經靜脈注射（ iv）對小鼠肝癌 22 細胞（ H22）和肉瘤 180（ S180）的抗腫瘤活性。 80 年代末期有人 [1]制備了包封Adr 的粒徑 270nm~350nm 的聚甲基丙烯酸酯（ polyalkylmethacrylate， PAMA）納米球（ AdrNS），并在體外以細胞生長抑制率和 DNA 合成抑制為觀察指標，比較研究 AdrNS 和游離型 Adr（ FAdr）對單核癌細胞株 U937 的抗腫瘤活性。 抗腫瘤藥 化學治療（ chemotherapy）是目前癌癥治療的主要手段之一。其藥物效應與體內處置過程均具有了許多新的特色。 概述 納米載藥系統，包括聚合物納米粒、脂質納米粒、微乳、分子凝膠等，可以作為多種藥物的有效輸送載體，如抗癌藥、抗病毒藥、抗生素、多肽和蛋白質、核酸、疫苗以及診斷用藥等，并且可制成注射劑、口服制劑、滴眼劑等多種劑型。但抗腫瘤藥往往在殺傷腫瘤細胞的同時也損傷正常細胞，不良反應較為嚴重，甚至不得不因此中斷治療而延誤治療時機。結果表明，在 Adr 濃度為 對 H22 腹水型肝癌小鼠， Adr 脂質體治療組與游離 Adr 組相比，小鼠存活時間明顯延長，且 DPPC/SS/PEG 組的生命延長率（ %）顯著高于 DPPC/SS 組（ %）；對 S180 實體瘤小鼠， DPPC/SS/PEG 組平均瘤重和瘤體積明顯小于對照組和 DPPC/SS 組。接種網狀細胞肉瘤 M5076 的 CSTBL6 小鼠給予 AdrNP 后，癌細胞的轉移數目較 FAdr 組顯著降低，小鼠成活率大大提高。包載 DHAQ 的 PBCA 納米球，球徑 ，載藥量 %。將 taxol 包封于粒徑 50nm~60nm 的聚乙烯吡咯烷酮（ polyvinylpyrrolidone, PVP）納米粒，給予移植有 B16F10 鼠黑色素瘤的 C57B1/6 小鼠后，腫瘤體積明顯減小，動物存活時間延長， taxol 納米粒的抗腫瘤活性明顯強于等劑量的游離型 taxol，提示 taxol 包封于聚合物納米粒可以有效地提高其對實 體瘤的臨床療效 [11]?？股剡M入細胞的能力較弱，因此大多數細胞內感染的治療十分困難。kg1 時，其存活率與 GM 溶液組 20mg/kg 時接近，也就是治療指數提高了 10 倍；肝、脾、腎中活菌計數最低可降至 GM 溶液組的 1/42 1/141 和 1/30,說明 GM 納米球與原藥相比明顯提高了對傷寒沙門桿菌感染小鼠的治療效果。實驗還證明，AMPHB 脂質納米球抗煙曲霉菌、白色念珠菌的活性比 AMPHB 更強，尤其在高劑量條件下。在肺、腦等組織中， HIV 主要存在于類巨噬細胞中。L1 時僅表現較 弱活性；兩制劑的 IC50 分別為 阿苯噠唑（ albendazole）聚乳酸納米粒給小鼠靜脈注射 6 mgkg1，并且其對寄生蟲的最高抑制率只能達到 60%，表明噴他脒納米粒抗利什曼原蟲的活性明顯強于游離噴他脒 [22]。 Damge[23]等制備的 INS 聚氰基丙烯酸酯（ polyalkylcyanoacrylate, PACA）納米囊（平均粒徑 220nm）經皮下注射后，降血糖作用可持續(xù) 12h~24h，且維持時間呈劑量依賴性。 更為重要的是，納米載藥系統有利提高多肽和蛋白質藥物口服經消化道用藥的生物利用度。將 LHRH 制成 LHRH 納米粒后，給 Wistar 雄性大鼠灌服 14 天，結果發(fā)現 LHRH 納米粒組的大鼠精囊和前列腺的重量僅為 LHRH 組的 50%，表明納米粒載體使 LHRH 口服時的作用增強 [27]。匹魯卡品的普通滴眼劑必需經常滴而給患者帶來不便。由此可見，該納米粒載體能夠使藥物聚集于炎癥組織，并停留一段時間。吸收過程受到藥物自身的性質、劑型等多種因素的影響。第三代免疫抑制劑環(huán)孢菌素 A（ cyclosporine A, CyA）是一環(huán)狀 11 肽，廣泛用于腎、肝、心、肺、胰、骨髓、皮膚等組織器官移植后的抗排斥治療。 %， 下降 %177。除 以完整納米顆粒被吸收的形式之外，納米粒還可通過與膜相互作用促進藥物吸收，而粒子并不被轉運過膜。 為闡明納米粒經腸道吸收的機制，研究者從上世紀 80 年代就有相關研究文獻報道。s patches 下層的淋巴管。m和 10181。mL1m 粒子在給藥 18h 后分布于肝臟，而 50nm 粒子在 12h 時即有少量分布。 6h） 無促進劑（ 64h177。藥學工作者在此領域已進行了大量的嘗試，獲得許多藥物靶向輸送的方法， 280 包括化學方法、生物方法以及物理化學方法。 納米粒被捕獲吞噬的過程受到粒子的粒徑大小和表面性質的影響。張志榮等 [49， 50]采 用乳化聚合法制備了萬乃洛韋（ valaciclovir, VACV） PBCA 納米粒，平均粒徑 。納米載藥系統有利于化療藥物靶向分布于腫瘤組織。最為重要的是，在正常組織的血管，高溫并不使脂質體外滲增加。原因在 于 Poloxamer188 的親水性和“立體位阻”作用，降低了血液中調理素（ opsonin）在納米粒表面的吸附，使 RES 對納米粒的吞噬降低，延長其在血液中滯留時間，在非 RES 部位的靶向性增強，有一定主動靶向作用，有助于對淋巴癌和腦腫瘤等疾病的治療，同時CASLN 在腎臟的靶向效率較低，最高濃度低于 CA 溶液，因此 CASLN 可降低 CA 對腎臟的毒性作用 [56]。體外殺傷試驗表明，此納米球可以特異地結合并殺傷膀胱癌細胞，而對人直腸癌細胞無殺傷作用 [58]。阿片受體拮抗劑納洛酮抑制，表明 dalargin 進入 CNS 發(fā)揮作用。包衣納米粒組大鼠在 2h~4h 時腦組織藥物濃度很高（ 6181。h ，而對照組（ FUdR 注射液）的兩參數分別為 和 181。給小鼠靜注經吐溫 80 包衣的 dalargin 納米?；?dalargin溶液（對照組），結果給藥后 45min 納米粒組小鼠腦組織藥物濃度高于對照組 3 倍，腦內菊粉腔比對 284 照組增大 1%，提示吐溫 80 修飾納米粒未能使腦內皮細胞的緊密連接大范圍打開。ck 等將載脂蛋白 E（ apolipoprotein E, apo E）與經表面活性劑修飾的納米粒在 37℃人血漿中孵育 5min，發(fā)現 apo E 吸附于吐溫 6080 包衣的納米粒表面，而未包衣或Poloxamers 33 407， Cremophor174。載體材料的種類或配比不同，釋藥速度不同，因此調整材料種類和配 比，從而調整納米藥物的理化性質，可以控制釋藥速度，達到緩釋控釋效果，從而達到改變藥物藥動學特征的目的。結果顯示：兩制劑的藥時曲線符合三房室藥動學模型， DHAQ 納米粒的藥動學參數 t1/2α（分布半衰期）、 t1/2β 和 CL 分別為 、 和 L 以甲氧聚乙二醇和 PCL 共聚物為載體制備了包載吲哚美辛（ indomethacin, IMC）的納米球（ IMCNS），粒徑小于 200mm，載藥量 42%。）L 從以上眾多的研究實例可以看出，納米技術的應用能夠增強藥效，降低毒性作用，改善藥物吸收，改變藥物體內過程，為藥物的體內藥效學和代謝動力學賦予新的特色。納米技術的應用為新藥的開發(fā) 286 研究提供了廣闊的空間。） L） h 和（ 177。h 1，說明 DHAQPLA 納米粒改變了藥物的體內分布與消除過程，具有明顯的延效和緩釋作用 [68]。 羥基喜樹堿（ hydroxycamptothecin, HCPT）是將喜樹堿基本環(huán) A 環(huán)中 9 位的 H 由 OH 取代合成 285 的抗腫瘤藥，對腹水型肝癌，頭頸部腫瘤、胃癌和膀胱癌有明顯療效，且毒性明顯低于喜樹堿。RH40 包衣的納米粒表面未有 apo E 吸附，這與前面提到的，吐溫 60 和 80 能夠誘導 dalargin 納米粒的鎮(zhèn)痛作用，而其它表面活性劑則不能的結果相對應。 RBE4 細胞與吐溫 80 包衣納米粒一起孵育 10min 后，細胞內即有熒光出現， 48min 時熒光強度最大，隨后逐漸減弱；然而，同樣濃度的未包衣納米粒處理 RBE4細胞，卻未能檢測到胞內熒光，而在胞外介質有很強的熒光，即使將納米粒濃度提高 10 倍，結果亦是如此 [64]。mL1g1），而其它三組的腦內Adr 濃度均在檢測限以下（ 采用吐溫 40 和 60 包衣所產生的鎮(zhèn)痛效果弱于吐溫 80，而 Poloxamers18 18 33 407， Poloxamine 908， Cremophor EZ，Brij35 等 其它表面活性劑包衣則未見鎮(zhèn)痛反應。血腦屏障（ bloodbrain barrier, BBB）是許多藥物，包括抗生素、抗腫瘤藥、神經肽等，進入中樞神經系統（ central nervous system, CNS）的天然屏障。磁性納米球作為藥物載體在體外磁場