【正文】 S 和游離型 Adr（ FAdr）對單核癌細胞株 U937 的抗腫瘤活性。mL1 和 mL 進一步研究發(fā)現(xiàn)， AdrNS 活性的增強依賴于細胞中納米球的數(shù)目，而不是用藥劑量，相同劑量時細胞中的納米球密度越高，藥物活性越強。有人 [2]將 Adr 包封于二棕櫚酸磷脂酰膽堿（ DPPC）和大豆甾醇（ soybeanderived sterol, SS）以及 DPPC、 SS 和聚乙二醇（ PEG）構(gòu)成的兩種脂質(zhì)體（ DPPC/SS 和 DPPC/SS/PEG 脂質(zhì)體）中，探討二者經(jīng)靜脈注射（ iv）對小鼠肝癌 22 細胞（ H22）和肉瘤 180（ S180）的抗腫瘤活性。由此可見，修飾劑 PEG 在其中發(fā)揮了重要作用，這可能由于 PEG 在脂質(zhì)體表面形成位阻層，以及 PEG 的極性基團提高了脂質(zhì)體外膜的親水性，從而影響網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（ reticuloendothelial system, RES）識別、結(jié)合和吞噬脂質(zhì)體，延長血液循環(huán)時間和作用時間， 增加藥物在癌組織的聚集。采用界面聚合法制備載有 Adr 的聚氰基丙烯酸正丁酯（ polybutylcyanoacrylate, PBCA）納米粒（ AdrNP），平均粒徑 93nm，載藥量 %。治療 7 天后， FAdr 組和 Adr+NP 組與NS 組相比，腫瘤生長顯著減緩，生長率分別為 和 （ NS 組為 ），二者無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，瘤細胞核分裂數(shù)減少，瘤組織以中、重度壞死為主，大鼠平均生存期顯著延長，生命延長率為%和 %； AdrNP 組則腫瘤生長率（ ）又顯著低于 FAdr 和 Adr+NP 組，瘤組織以重度壞死為主，大鼠生命延長率為 %，表明 AdrNP 經(jīng)動脈給藥用于大鼠移植性肝癌療效肯定，對 271 腫瘤的生長抑制明顯優(yōu)于游離 Adr，腫瘤壞死更廣泛、更徹底，且顯著延長動物生存期。 另有研究證 明 [4]， AdrNP 在降低 Adr 心臟毒性的同時，對肝臟轉(zhuǎn)移瘤的療效也有所提高。 此外，納米藥物還有助于克服瘤組織耐藥性。有研究發(fā)現(xiàn) [5]，Adr 納米粒對五種 Adr 耐藥細胞株的半數(shù)致死量（ LD50）較游離 Adr 明顯下降，表明 Adr 納米粒能夠逆轉(zhuǎn)細胞耐藥性；另一項關(guān)于免疫納米?？拱┳饔脵C制的研究 [6]也顯示，以抗人肝癌單克隆抗體HAb18 為導(dǎo)向載體的 Adr 人體白蛋白 (HSA)免疫納米粒 HAb18AdrHASNP，能夠結(jié)合在人肝癌細胞SMMC7721 多藥耐藥株表面并內(nèi)化，增強癌細胞對 Adr 的敏感性，使細胞耐藥倍數(shù)比 對游離 Adr 明顯降低，說明 HAb18AdrHASNP 在一定程度上逆轉(zhuǎn) MDR。 米托蒽醌（ mitoxantrone, DHAQ）是 70 年代末國外合成的蒽環(huán)類廣譜抗癌藥，其抗癌活性優(yōu)于Adr，而心臟毒性小于 Adr，對乳腺癌、白血病、何杰金氏病和原發(fā)性肝癌均有較好療效。以納米載藥系統(tǒng)輸送 DHAQ，可使其迅速濃集于肝臟，達到提高抗肝 癌療效和降低全身毒性的目的。體內(nèi)抗肝癌實驗發(fā)現(xiàn)， DHAQ 納米球抗原位移植人肝癌瘤株 LTNM4 的效果明顯優(yōu)于游離 DHAQ，二者抑瘤率分別為 %和 %，腫瘤細胞增殖活性陽性率分別為 %和 %[7]。 阿克拉霉素 A（ aclacinomycin A, ACM）是一種由 Streptomyces galilaeus 培養(yǎng)液中提取的第二代蒽環(huán)類廣譜抗癌抗生素。 另有實驗 [10]以 PBCA 為囊材制備了 ACM 納米囊，并測定 LD50 及 272 其對 S180 肉瘤和 P388 白血病的療效，結(jié)果表明 ACM 納米囊降低了 ACM 毒性且抗癌活性提高。然而taxol 難溶于水，傳統(tǒng)制劑中多采用聚氯乙酰蓖麻油和乙醇助溶，而這些賦形劑可引起過敏、血管刺激及心臟毒性等，因此需要改進 taxol 的劑型，增強其細胞毒活性，減輕毒副作用。對taxol 藥質(zhì)體的毒性研究表明，無論是腹腔還是靜脈注射，其毒性均為 taxol 注射劑的 1/10 左右；藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)， taxol 藥質(zhì)體與注射劑的療效相 當 [12]。研究發(fā)現(xiàn) [13]，以聚 2氰基丙烯酸正丁酯（ polybutylcyanoacrylate, PBCA）為載體材料制備的 5Fu 納米囊，可以減小藥物毒副作 用，同時提高 5Fu 的抗癌活性。 三尖杉酯堿（ harringtonine, HT）是從榧屬植物中提取的具有抗癌活性的生物堿，對非淋巴性白血病療效較好，但不良反應(yīng)重，具有抑制骨髓以及消化道反應(yīng)等毒性作用。 抗微生物藥 很多微生物，包括多種致病菌、原蟲、真菌、病毒等，可在宿主的吞噬細胞內(nèi)生長和繁殖，并不斷釋放，造成感染的復(fù)發(fā)。以納米載藥系統(tǒng)輸送藥物則有利于治療細胞內(nèi)感染。氨芐西林納米粒 藥物與原藥 32mg 的抗菌活性相當，并且該組小鼠全部存活，而對照組和非納米粒治療組小鼠在感染后 10 天內(nèi)全部死亡，表明氨芐西林納米粒用于抗細胞內(nèi)細菌感染作用顯著。 采用乳化聚合法制備得到慶大霉素（ gentamicin, GM） PBCA 納米粒，平均粒徑 ，載藥量 %。結(jié)果發(fā)現(xiàn)， GM 納米粒組的劑量為 2mg原因可能是由于納米粒具有明顯的 RES 靶向性，可使肝、脾等組織中藥物濃度提高，而 RES 正是 一些細胞內(nèi)生長菌感染的中心部位，另外納米球粒可以促進細胞攝取，使胞內(nèi)藥物濃度大大增加 [16]。將 AMPHB 包裹于脂質(zhì)納米球則有利于療效提高和毒性降低。肺隱球菌疾病模型鼠體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，低劑量（ kg1）用藥時， AMPHB 納米球組有 30%小鼠存活期超過 60 天，而 AMPHB 治療組小鼠在接種隱球菌后 6 天內(nèi)全部死亡，可見 AMPHB 納米球相比 AMPHB 毒性明顯降低。關(guān)于AMPHB 納米球的腎損害有人作了進一步研究。鼠靜脈輸注 AMPHB 3 mg由此可見AMPHB 脂質(zhì)納米球顯著降低 AMPHB 的中毒性腎損害作用 [1719]。除 CD4+T 細胞外的一些細胞都易被人類免疫缺陷病毒（ HIV）感染。除與 AIDS 的發(fā)病機理有關(guān)外，巨噬細胞還是 HIV 的轉(zhuǎn)運工具，例如胎盤巨噬細胞很可能是 HIV 母嬰傳播的最主要細胞類型。 Bender[20]等 以聚氰基丙烯酸己酯（ polyhexylcyanoacrylate, PHCA）為載體材料，采用乳化聚合法制備載 HIV 蛋白酶抑制藥沙奎那韋（ saquinavir）的納米粒。在急性感染細胞，納米粒組濃度為 1nmolL1 時仍明顯抑制抗原表達，而對照組藥物濃度低于 10nmolL1 和 由此可見，以納米粒為藥物載體可以增加 274 進入單核巨噬細胞的藥量，提高藥物對 HIV 感染和 AIDS 的療效。例如包蟲病是一種嚴重危害人體健康的寄生蟲病，分為囊性和泡狀兩種。肝泡狀包蟲病有“類肝癌樣”病灶之稱。kg1 抗肝包蟲病的效果與口服游離阿苯噠唑 1500 mg又如載有伯氨喹（ primaquine）的 PHCA 納米囊對體外巨噬細胞內(nèi)的杜氏利什曼原蟲的作用比游離伯氨喹的作用強 21 倍，作用機理主要是引起巨噬細胞的暴發(fā)性呼吸，增加過氧化氫（ H2O2）的生成 [21]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，噴他脒納米粒的半數(shù)有效量（ ED50）為 kg1），而游離型藥物的 ED50 為 mg由此可見，納米藥物為寄生蟲病的化療開辟了新途徑。但該類藥物口服應(yīng)用時易被胃腸道蛋白酶降解而必須注射用藥，且生物半衰期短、不易通過生物屏障。納米給藥系統(tǒng)具有獨特的藥物保護作用和控制釋放特性，能在一定程度上克服上述缺點，從而使該類藥物的實驗藥 效學(xué)特征和臨床療效得以充分發(fā)揮。胰島素（ insulin, INS）是治療糖尿病的首選藥物之一，臨床采用注射給藥，但由于生物半衰期短，病人需接受長期頻繁注射。以 BCA 為單體材料，采用乳化聚合法得到平均粒徑 101nm 的 INS 納米囊，給糖尿病大鼠單次皮 下注射后，降糖作用明顯，且隨劑量增加作用增強，具有明顯的劑量依賴性，藥效最長可持續(xù) 7 天，而 INS 注射液降糖作用僅持續(xù) 8h； 3天給藥一次的降糖作用可接近 1 天 3 次常規(guī)的用藥療效，表明 INS 納米囊可以明顯延長 INS 的降糖作用時間，藥效優(yōu)于相同劑量的 INS 注射液 [24]。為延長其半衰期，提高療效和安全性， Li[25]等采用 PEGPHDCA（ poly(methoxypolyethyleneglycol cyanoacrylateconhexadecyl cyanoacrylate)）為載體材料制備了包載 rHuTNFα （ rebinant human tumor necrosis factorα）的納米粒，粒徑 150nm，包封率 %。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相同劑 275 量時 PEGPHDCA 納米粒的抑瘤率高達 %，作用明顯強于游離型 TNFα 和 rHuTNFα 的 PHDCA納米粒（二者抑瘤率分別為 %和 %），而且動物容易耐受，未 出現(xiàn)明顯體重減輕。由于 PEG 的空間位阻效應(yīng)，腫瘤血管通透性增加等因素，PEGPHDCA 納米?？擅黠@延長 rHuTNFα 的半衰期（ t1/2=），增加 rHuTNFα 在腫瘤組織的分布，從而使 TNFα 的抗腫瘤活性顯著提高。例如 INSPACA 納米粒給糖尿病大鼠單次灌胃，兩天后起效，血糖水平可降低 50%~60%，劑量為kg1 和 50U Aboubraker[26]等 制備的 INSPIBCA 納米?？诜蟮玫筋愃平Y(jié)果。促黃體生成激素釋放激素（ luteinizing hormone releasing hormone, LHRH）可以阻斷睪丸酮的合成與分泌，目前主要的給藥方式是靜脈滴注和鼻腔噴霧。又 如 Vranckx[28]等制備的鮭魚降鈣素 (salmon calcitonin, sCT)納米囊，經(jīng)大鼠灌胃后，絕對生物利用度高達 40%，降血鈣活性是同劑量靜脈注射活性的 45%。 由此可見，納米粒載藥系統(tǒng)作為多肽和蛋白質(zhì)藥物的輸送載體，尤其在口服給藥方面，極具開發(fā)潛力。理想的滴眼劑應(yīng)使藥物在眼局部均勻分布，并且較長時間滯留。 匹魯卡品（ pilocarpine）是治療青光眼的重要藥物。采用乳化聚合法制備了載有不同濃度（ 2%~6%）匹魯卡品的 PBCA 納米粒（粒徑 276 100nm~300nm），以藥物水溶液為對照，給眼內(nèi)壓增高的家兔眼局部用藥后，對眼無刺激性，瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低，作用維持時間比匹魯卡品非納米制劑顯著延長，并且藥物濃度越低，延長作用越明顯；藥動學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，納米粒能顯著增加藥物的藥時曲線下面積（ AUC），延長 t1/2 和減小消除速率常數(shù)（ Ke），表明藥效學(xué)的變化可能由藥動學(xué)規(guī)律的改變而引起 [30]。納米粒載體可使藥物靶向分布于炎癥組織，從而藥效增強，毒性作用降低。用三硝基苯磺酸誘導(dǎo)大鼠炎性腸道疾病模型，分組分別灌胃咯利普蘭納米粒和咯利普蘭溶液，每天 1 次連續(xù)服用 5 天，觀察并比較兩種制劑的療效和副反應(yīng)。停藥后 5 天內(nèi)，溶液組大鼠發(fā)生嚴重復(fù)發(fā)感染，不良反應(yīng)指數(shù)高，而納米粒組炎癥反應(yīng)繼續(xù)減輕，不良反應(yīng)指數(shù)明顯降低。同時腸吸收減少，藥物局部抗炎作用延長，而不良反應(yīng)明顯減輕 [31]。 硒作為人體必需的微量元素，是谷胱甘肽過氧化酶（ GSHPx）的必需成分。 碳原子在單體狀態(tài)幾乎無生物學(xué)效應(yīng)，但由 60 個碳原子形成的納米級 C60 則有抗氧化、抗衰老和細胞保護作用。 277 改善吸收和生物利用度 1．納米藥物經(jīng)腸吸收 吸收是指藥物自用藥部位進入血液循環(huán)的過程，多數(shù)藥物通過被動轉(zhuǎn)運吸收，少數(shù)藥物經(jīng)主動轉(zhuǎn)運吸收。藥物吸收進入血液循環(huán)的相對量和速度愈高，即生物利用度提高，才有可能達到藥物發(fā)揮療效所需的血藥濃度。納米藥物由于粒徑小，表面積大，與生物膜的粘著性提高，且對藥物具有保護作用，因此有利于增加藥物 與腸壁的接觸面積，延長接觸時間，保持藥物活性，有利于不穩(wěn)定或不能吸收的藥物經(jīng)腸粘膜吸收進入體循環(huán)增加，從而提高藥物的生物利用度。 肽類和蛋白質(zhì)類藥物：這 類藥物分子量較大，在胃腸道內(nèi)易被胃腸道蛋白酶降解，故口服難以吸收，生物利用度極低，臨床多采用注射給藥。以納米技術(shù)制備的納米粒作為輸送載體，可保護藥物免遭蛋白酶的降解，提高藥物在胃腸道的穩(wěn)定性，并有利于腸道粘膜對藥物的攝取和轉(zhuǎn)運。 CyA 油溶液吸收差，口服劑量高達 10mgd 1。黎洪珊 [35]等以 溶媒 非溶媒法制備了 CyA 聚乳酸納米粒膠體和納米囊膠體，粒徑分別為 和。胰島素（ INS）口服不吸收，采用逆相蒸發(fā) 超聲法制備的 INS 納米脂質(zhì)體，粒徑 ，包封率 %，經(jīng)大 鼠小腸給藥后 ，血糖下降 %177。 %，維持 50%左右降血糖水平 2h，而同法給予的 INS溶液、生理鹽水和空白納米脂質(zhì)體組均無降血糖作用，初步證實納米脂質(zhì)體對 INS 活性有一定的保護作用，并可以促進 INS 小腸吸收 [36]。 又如 bupraraquone 和 atoraquone 是治療 HIV 患者卡氏肺囊蟲感染或利什曼病的新藥，其微粉化制 278 劑口服吸收差，生物利用度低（僅為 10%~15%），因此用藥劑量較大（ 750mg, tid）。 2．吸收機制 關(guān)于胃腸道攝取和吸收納米粒的部位與機制，研究者們長期以來持有不同觀點。s patches）的 M 細胞和腸上皮細胞攝取，也可通過細胞旁路途徑或小腸粘膜細胞的胞飲而被吸收。 膜上皮細胞（ membraneous epithelial cells, M 細胞），又稱微皺褶細胞，是覆蓋在腸道淋巴小結(jié)表面的一群特殊的上皮細胞。s patches，一般位于腸道的對系膜緣