【正文】 納米球與原藥相比明顯提高了對(duì)傷寒沙門(mén)桿菌感染小鼠的治療效果。原因可能是由于納米粒具有明顯的 RES 靶向性，可使肝、脾等組織中藥物濃度提高，而 RES 正是 一些細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)菌感染的中心部位，另外納米球?？梢源龠M(jìn)細(xì)胞攝取，使胞內(nèi)藥物濃度大大增加 [16]。 兩性霉素 B（ amphotericin B, AMPHB）是一廣譜抗真菌藥，但其毒副作用尤其是中毒性腎損害較嚴(yán)重而使臨床應(yīng)用受到限制。將 AMPHB 包裹于脂質(zhì)納米球則有利于療效提高和毒性降低。以新型隱球菌為實(shí)驗(yàn)菌株，體外實(shí)驗(yàn)表明 AMPHB 脂質(zhì)納米球的抑菌作用比 AMPHB 強(qiáng) 16 倍。肺隱球菌疾病模型鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低劑量（ kg1）治療時(shí)， AMPHB 納米球與 AMPHB 作用相當(dāng)；高劑量（ 2mgkg1）用藥時(shí)， AMPHB 納米球組有 30%小鼠存活期超過(guò) 60 天，而 AMPHB 治療組小鼠在接種隱球菌后 6 天內(nèi)全部死亡，可見(jiàn) AMPHB 納米球相比 AMPHB 毒性明顯降低。實(shí)驗(yàn)還證明，AMPHB 脂質(zhì)納米球抗煙曲霉菌、白色念珠菌的活性比 AMPHB 更強(qiáng)，尤其在高劑量條件下。關(guān)于AMPHB 納米球的腎損害有人作了進(jìn)一步研究。體外細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)果表明， AMPHB 納米球?qū)δI小管上皮細(xì)胞的損傷明顯低于 AMPHB。鼠靜脈輸注 AMPHB 3 mgkg1 時(shí)，血清血液尿素和肌酐濃度明顯升高，腎小管組織大量壞死，而給予同 樣劑量的 AMPHB 納米球則未觀察到上述變化。由此可見(jiàn)AMPHB 脂質(zhì)納米球顯著降低 AMPHB 的中毒性腎損害作用 [1719]。 在艾滋?。?AIDS）的治療中， RES 的巨噬細(xì)胞是最重要的治療靶細(xì)胞之一。除 CD4+T 細(xì)胞外的一些細(xì)胞都易被人類(lèi)免疫缺陷病毒（ HIV）感染。在肺、腦等組織中， HIV 主要存在于類(lèi)巨噬細(xì)胞中。除與 AIDS 的發(fā)病機(jī)理有關(guān)外，巨噬細(xì)胞還是 HIV 的轉(zhuǎn)運(yùn)工具，例如胎盤(pán)巨噬細(xì)胞很可能是 HIV 母嬰傳播的最主要細(xì)胞類(lèi)型。因此要達(dá)到有效的抗 HIV 感染就必須把抗病毒藥定向輸送到巨噬細(xì)胞，使藥物充分發(fā)揮 作用，這一措施亦有利于減小劑量，降低毒性作用。 Bender[20]等 以聚氰基丙烯酸己酯（ polyhexylcyanoacrylate, PHCA）為載體材料，采用乳化聚合法制備載 HIV 蛋白酶抑制藥沙奎那韋（ saquinavir）的納米粒。以沙奎那韋水溶液為對(duì)照進(jìn)行體外抗病毒活性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明納米粒組呈劑量依賴(lài)性地顯著抑制 HIV1 抗原的表達(dá)。在急性感染細(xì)胞，納米粒組濃度為 1nmolL1 時(shí)即表現(xiàn)很強(qiáng)的抗病毒活性， L1 時(shí)仍明顯抑制抗原表達(dá)，而對(duì)照組藥物濃度低于 10nmolL1 時(shí)僅表現(xiàn)較 弱活性；兩制劑的 IC50 分別為 L1 和 L1。由此可見(jiàn)，以納米粒為藥物載體可以增加 274 進(jìn)入單核巨噬細(xì)胞的藥量，提高藥物對(duì) HIV 感染和 AIDS 的療效。 納米載藥系統(tǒng)還用于抗寄生蟲(chóng)藥的研發(fā)。例如包蟲(chóng)病是一種嚴(yán)重危害人體健康的寄生蟲(chóng)病，分為囊性和泡狀兩種。囊性包蟲(chóng)病的 70%和泡狀包蟲(chóng)病的 100%原發(fā)性病灶在肝臟。肝泡狀包蟲(chóng)病有“類(lèi)肝癌樣”病灶之稱(chēng)。阿苯噠唑（ albendazole）聚乳酸納米粒給小鼠靜脈注射 6 mgkg1 抗肝包蟲(chóng)病的效果與口服游離阿苯噠唑 1500 mgkg1 的治療效果相當(dāng)，并能顯著減少寄生蟲(chóng)向外周轉(zhuǎn)移。又如載有伯氨喹（ primaquine）的 PHCA 納米囊對(duì)體外巨噬細(xì)胞內(nèi)的杜氏利什曼原蟲(chóng)的作用比游離伯氨喹的作用強(qiáng) 21 倍，作用機(jī)理主要是引起巨噬細(xì)胞的暴發(fā)性呼吸，增加過(guò)氧化氫（ H2O2）的生成 [21]。噴他脒（ pentamidine）也是一種抗利什曼原蟲(chóng)藥，將其載于 PAMA 納米粒，并在 BALB/c 小鼠黑熱病動(dòng)物模型體內(nèi)對(duì)其活性進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，噴他脒納米粒的半數(shù)有效量（ ED50）為 kg1（ ED90 為 1 mgkg1），而游離型藥物的 ED50 為 mgkg1，并且其對(duì)寄生蟲(chóng)的最高抑制率只能達(dá)到 60%，表明噴他脒納米粒抗利什曼原蟲(chóng)的活性明顯強(qiáng)于游離噴他脒 [22]。由此可見(jiàn)，納米藥物為寄生蟲(chóng)病的化療開(kāi)辟了新途徑。 多肽和蛋白質(zhì)藥物 隨著基因工程和生物技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的多肽和蛋白質(zhì)藥物用于預(yù)防和治療疾病。但該類(lèi)藥物口服應(yīng)用時(shí)易被胃腸道蛋白酶降解而必須注射用藥，且生物半衰期短、不易通過(guò)生物屏障。這些缺點(diǎn)使其臨床應(yīng)用受到很大限制。納米給藥系統(tǒng)具有獨(dú)特的藥物保護(hù)作用和控制釋放特性，能在一定程度上克服上述缺點(diǎn)，從而使該類(lèi)藥物的實(shí)驗(yàn)藥 效學(xué)特征和臨床療效得以充分發(fā)揮。 納米粒經(jīng)注射給藥可起到明顯的緩釋作用和藥物保護(hù)作用。胰島素（ insulin, INS）是治療糖尿病的首選藥物之一，臨床采用注射給藥，但由于生物半衰期短，病人需接受長(zhǎng)期頻繁注射。 Damge[23]等制備的 INS 聚氰基丙烯酸酯（ polyalkylcyanoacrylate, PACA）納米囊（平均粒徑 220nm）經(jīng)皮下注射后，降血糖作用可持續(xù) 12h~24h，且維持時(shí)間呈劑量依賴(lài)性。以 BCA 為單體材料，采用乳化聚合法得到平均粒徑 101nm 的 INS 納米囊，給糖尿病大鼠單次皮 下注射后，降糖作用明顯，且隨劑量增加作用增強(qiáng)，具有明顯的劑量依賴(lài)性，藥效最長(zhǎng)可持續(xù) 7 天，而 INS 注射液降糖作用僅持續(xù) 8h； 3天給藥一次的降糖作用可接近 1 天 3 次常規(guī)的用藥療效，表明 INS 納米囊可以明顯延長(zhǎng) INS 的降糖作用時(shí)間，藥效優(yōu)于相同劑量的 INS 注射液 [24]。腫瘤壞死因子 α（ TNFα）具有顯著的抗腫瘤生物活性。為延長(zhǎng)其半衰期，提高療效和安全性， Li[25]等采用 PEGPHDCA（ poly(methoxypolyethyleneglycol cyanoacrylateconhexadecyl cyanoacrylate)）為載體材料制備了包載 rHuTNFα （ rebinant human tumor necrosis factorα）的納米粒，粒徑 150nm，包封率 %。在植有 S180 實(shí)體瘤小鼠體內(nèi)，以游離型 TNFα 和載有 rHuTNFα 的 PHDCA 納米粒為對(duì)照，對(duì)其抗腫瘤活性進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相同劑 275 量時(shí) PEGPHDCA 納米粒的抑瘤率高達(dá) %，作用明顯強(qiáng)于游離型 TNFα 和 rHuTNFα 的 PHDCA納米粒（二者抑瘤率分別為 %和 %），而且動(dòng)物容易耐受，未 出現(xiàn)明顯體重減輕。該結(jié)果可能與 rHuTNFα 體內(nèi)過(guò)程的改變有關(guān)。由于 PEG 的空間位阻效應(yīng)，腫瘤血管通透性增加等因素，PEGPHDCA 納米粒可明顯延長(zhǎng) rHuTNFα 的半衰期（ t1/2=），增加 rHuTNFα 在腫瘤組織的分布，從而使 TNFα 的抗腫瘤活性顯著提高。 更為重要的是，納米載藥系統(tǒng)有利提高多肽和蛋白質(zhì)藥物口服經(jīng)消化道用藥的生物利用度。例如 INSPACA 納米粒給糖尿病大鼠單次灌胃，兩天后起效，血糖水平可降低 50%~60%，劑量為kg 25Ukg1 和 50Ukg1 時(shí)，降糖作用分別可維持 6 天、 9 天和 20 天，而相同劑量的游離型INS 則不影響血糖水平 [23]。 Aboubraker[26]等 制備的 INSPIBCA 納米?？诜蟮玫筋?lèi)似結(jié)果。原因可能與幾個(gè)方面有關(guān)：納米粒由于與腸粘膜的粘著性提高，因此持續(xù)性從胃輸送到腸腔，并且隨著載體材料的降解或溶蝕， INS 自其中緩慢釋放；納米囊可保護(hù) INS 免遭酶解，使 INS 以活性形式被吸收；納米囊自門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，被 Kupffer 細(xì)胞所吞噬，隨后的再分布過(guò)程則較緩慢，故降糖效應(yīng)持續(xù)較久。促黃體生成激素釋放激素（ luteinizing hormone releasing hormone, LHRH）可以阻斷睪丸酮的合成與分泌，目前主要的給藥方式是靜脈滴注和鼻腔噴霧。將 LHRH 制成 LHRH 納米粒后，給 Wistar 雄性大鼠灌服 14 天，結(jié)果發(fā)現(xiàn) LHRH 納米粒組的大鼠精囊和前列腺的重量?jī)H為 LHRH 組的 50%，表明納米粒載體使 LHRH 口服時(shí)的作用增強(qiáng) [27]。又 如 Vranckx[28]等制備的鮭魚(yú)降鈣素 (salmon calcitonin, sCT)納米囊，經(jīng)大鼠灌胃后，絕對(duì)生物利用度高達(dá) 40%，降血鈣活性是同劑量靜脈注射活性的 45%。 Sakurma[29]等 也制備了降鈣素納米粒，并在相同劑量下與降鈣素溶液進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)給大鼠灌胃后前者的降血鈣作用明顯強(qiáng)于后者，原因可能是納米粒的保護(hù)作用和生物粘附性，使降鈣素在胃腸道的穩(wěn)定性提高，吸收增加。 由此可見(jiàn)，納米粒載藥系統(tǒng)作為多肽和蛋白質(zhì)藥物的輸送載體，尤其在口服給藥方面，極具開(kāi)發(fā)潛力。 其它藥物 1．眼科局部用藥 由于眼角膜皮層的親脂結(jié)構(gòu)及經(jīng)常性淚液沖洗，常使眼局部用藥消除半衰期較短，難以達(dá)到預(yù)期效果。理想的滴眼劑應(yīng)使藥物在眼局部均勻分布，并且較長(zhǎng)時(shí)間滯留。眼局部用藥的納米載藥系統(tǒng)具備這些特性， 能使藥物經(jīng)角膜吸收增加，作用增強(qiáng)或延長(zhǎng)，而非角膜吸收減少，副作用減輕。 匹魯卡品（ pilocarpine）是治療青光眼的重要藥物。匹魯卡品的普通滴眼劑必需經(jīng)常滴而給患者帶來(lái)不便。采用乳化聚合法制備了載有不同濃度（ 2%~6%）匹魯卡品的 PBCA 納米粒（粒徑 276 100nm~300nm），以藥物水溶液為對(duì)照，給眼內(nèi)壓增高的家兔眼局部用藥后，對(duì)眼無(wú)刺激性，瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低，作用維持時(shí)間比匹魯卡品非納米制劑顯著延長(zhǎng)，并且藥物濃度越低，延長(zhǎng)作用越明顯；藥動(dòng)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，納米粒能顯著增加藥物的藥時(shí)曲線下面積（ AUC），延長(zhǎng) t1/2 和減小消除速率常數(shù)（ Ke），表明藥效學(xué)的變化可能由藥動(dòng)學(xué)規(guī)律的改變而引起 [30]。 2．炎性腸道疾病的局部用藥 炎性腸道疾?。?inflammatory bowel disease）的一般治療需要經(jīng)常服用高劑量的抗炎藥，這可能會(huì)導(dǎo)致藥物經(jīng)腸吸收而引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。納米粒載體可使藥物靶向分布于炎癥組織，從而藥效增強(qiáng)，毒性作用降低。以咯利普蘭（ rolipram）為抗炎模型藥，將其包載于聚乳酸聚乙醇酸（ PLGA）納米粒。用三硝基苯磺酸誘導(dǎo)大鼠炎性腸道疾病模型，分組分別灌胃咯利普蘭納米粒和咯利普蘭溶液，每天 1 次連續(xù)服用 5 天，觀察并比較兩種制劑的療效和副反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，咯利普蘭納米粒與溶液具有相同的抗炎作用，臨床行為評(píng)分和髓過(guò)氧化物酶（ myeloperoxidase, MPO）活性均比用藥前顯著降低。停藥后 5 天內(nèi)，溶液組大鼠發(fā)生嚴(yán)重復(fù)發(fā)感染，不良反應(yīng)指數(shù)高，而納米粒組炎癥反應(yīng)繼續(xù)減輕，不良反應(yīng)指數(shù)明顯降低。由此可見(jiàn)，該納米粒載體能夠使藥物聚集于炎癥組織，并停留一段時(shí)間。同時(shí)腸吸收減少，藥物局部抗炎作用延長(zhǎng)，而不良反應(yīng)明顯減輕 [31]。 3．抗氧化藥 最近有報(bào)道 [32]，采用界面縮聚法將艾地苯醌（ idebenone）載于吐溫 80 包衣的聚氰基丙烯酸乙酯（ polyethyl2cyanoacrylate， PECA）納米囊后，能有效抑制馬來(lái)酸二乙酯（ diethylmaleate）和 H2O2引起的人纖維母細(xì)胞的氧化性損傷，并且作用明顯強(qiáng)于游離型藥物，說(shuō)明吐溫 80 包衣的 PECA 納米囊使艾地苯醌的抗氧化作用增強(qiáng)。 硒作為人體必需的微量元素，是谷胱甘肽過(guò)氧化酶（ GSHPx）的必需成分。一般認(rèn)為單質(zhì)硒幾乎沒(méi)有生物活性，而納米硒（一種經(jīng)蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)化而成的納米級(jí)無(wú)定形硒，是對(duì)熱性能穩(wěn)定的紅色單體）經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，可以降低連續(xù)注射 D半 乳糖引起的小鼠體內(nèi)自由基的升高，抑制小鼠免疫功能的失衡，可見(jiàn)納米硒有一定的生物利用率和生物功效，對(duì) D半乳糖引起的小鼠免疫失衡和氧化損傷具有保護(hù)作用 [33]。 碳原子在單體狀態(tài)幾乎無(wú)生物學(xué)效應(yīng)，但由 60 個(gè)碳原子形成的納米級(jí) C60 則有抗氧化、抗衰老和細(xì)胞保護(hù)作用。 納米藥物的代謝動(dòng)力學(xué) 眾多研究表明，納米粒作為藥物載體可使藥物的代謝動(dòng)力學(xué)規(guī)律發(fā)生改變，而且許多納米藥物的藥效學(xué)變化正是由于這種體內(nèi)處置過(guò)程的變化而引起，因此研究和認(rèn)識(shí)納米藥物的代謝動(dòng)力學(xué)特征，將有助于闡明其作用機(jī)制和設(shè)計(jì)符合要求 的納米制劑。 277 改善吸收和生物利用度 1．納米藥物經(jīng)腸吸收 吸收是指藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程，多數(shù)藥物通過(guò)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，少數(shù)藥物經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。吸收過(guò)程受到藥物自身的性質(zhì)、劑型等多種因素的影響。藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)量和速度愈高，即生物利用度提高，才有可能達(dá)到藥物發(fā)揮療效所需的血藥濃度。然而許多藥物由于難溶解、不穩(wěn)定或極性高等因素而吸收少，生物利用度極低，只能制備成注射劑型經(jīng)注射方式應(yīng)用。納米藥物由于粒徑小，表面積大，與生物膜的粘著性提高，且對(duì)藥物具有保護(hù)作用，因此有利于增加藥物 與腸壁的接觸面積，延長(zhǎng)接觸時(shí)間，保持藥物活性，有利于不穩(wěn)定或不能吸收的藥物經(jīng)腸粘膜吸收進(jìn)入體循環(huán)增加，從而提高藥物的生物利用度。 碘油（ lipiodol）：以制備的 PACA 碘油納米囊（粒徑 300nm）經(jīng)鼠回腸給藥，并與同等劑量的碘油乳劑比較，給藥后 10min，乳劑組的血碘濃度比基礎(chǔ)水平提高 27%，該水平維持到 45min 后，血碘濃度開(kāi)始下降， 75min 后降至基礎(chǔ)值；而納米囊組在 10min 時(shí)血碘濃度提高了 64%，隨后一直明顯高于乳劑組，表明納米囊可明顯增加碘經(jīng)腸吸收 [34]。 肽類(lèi)和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物：這 類(lèi)藥物分子量較大，在胃腸道內(nèi)易被胃腸道蛋白酶