【正文】 ，但速度較慢，而 Poloxamer 338 和 Poloxamine 908則幾乎無(wú)促進(jìn)作用 [65]。 RBE4 細(xì)胞與吐溫 80 包衣納米粒一起孵育 10min 后，細(xì)胞內(nèi)即有熒光出現(xiàn)， 48min 時(shí)熒光強(qiáng)度最大，隨后逐漸減弱；然而，同樣濃度的未包衣納米粒處理 RBE4細(xì)胞，卻未能檢測(cè)到胞內(nèi)熒光，而在胞外介質(zhì)有很強(qiáng)的熒光，即使將納米粒濃度提高 10 倍，結(jié)果亦是如此 [64]。 為什么納米載藥系統(tǒng)能夠運(yùn)載藥物透過(guò) BBB？許多學(xué)者在此領(lǐng)域進(jìn)行了大量研究。mL1 小鼠靜注后 FUdR 的 t1/2β 和 AUC 分別為 和 g1），而其它三組的腦內(nèi)Adr 濃度均在檢測(cè)限以下（ 將 Adr 的四種制劑：① Adr 溶液 ② Adr+1%吐溫80 溶液 ③ AdrPBCA 納米粒 ④吐 溫 80 包衣的 AdrPBCA 納米粒，給鼠靜注（ 5mg采用吐溫 40 和 60 包衣所產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效果弱于吐溫 80，而 Poloxamers18 18 33 407， Poloxamine 908， Cremophor EZ，Brij35 等 其它表面活性劑包衣則未見(jiàn)鎮(zhèn)痛反應(yīng)。 采用納米粒實(shí)現(xiàn)腦靶向輸送的第一個(gè)藥物是 dalargin，一種亮腦啡肽類似物，具有阿片樣物質(zhì)活性。血腦屏障（ bloodbrain barrier, BBB）是許多藥物，包括抗生素、抗腫瘤藥、神經(jīng)肽等，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（ central nervous system, CNS）的天然屏障。有報(bào)道將單克隆抗體與脂質(zhì)體結(jié)合制成免疫脂質(zhì)體，使與淋巴轉(zhuǎn)移癌的細(xì)胞特異性抗原結(jié)合，可以增強(qiáng)對(duì)腫瘤的淋巴靶向性，對(duì)于腫瘤淋巴 轉(zhuǎn)移的治療具有更主動(dòng)的運(yùn)輸藥物和殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。磁性納米球作為藥物載體在體外磁場(chǎng)作用下，通過(guò)磁性導(dǎo)航移向病變部位，可達(dá)到定向治療目的，這對(duì)治療離表皮比較近的疾病如乳腺癌 、皮膚癌等具有獨(dú)特的優(yōu)越性。采用熱融分散技術(shù)制備了 CA 固體脂質(zhì)納米粒（ CNSLN）并經(jīng) Poloxamer188 包衣，平均粒經(jīng)為 。關(guān) 于高溫誘導(dǎo)脂質(zhì)體外滲的機(jī)制可能為：溫度升高時(shí)，癌組織血管內(nèi)皮細(xì)胞由于應(yīng)激反應(yīng)而發(fā)生收縮，這種形態(tài)學(xué)的改變可能由細(xì)胞骨架的分解造成，隨后細(xì)胞間隙變寬，較大的粒子即可穿過(guò)血管內(nèi)皮進(jìn)入外周組織。另外，有人 [54]發(fā)現(xiàn) 溫度和粒徑可以影響納米粒子向腫瘤組織輸送藥物的效率。結(jié)果給藥后 1h、 5h、 15h， AdrNP 組大鼠肝腫瘤、肝、脾組織中藥物濃度均顯著高于 FAdr 組，而血漿、心、肺中 Adr 濃度顯著降低；以藥后 1h 的數(shù)據(jù)計(jì)算，AdrNP 相比 FAdr 在肝腫瘤、肝及脾組織的藥物靶向指數(shù)（ drug targeting index, DTI，公式DTI=CtNP/CtF， CtNP：給予 AdrNP 后 t 時(shí)刻 i 器官藥物濃度， CtF：給予 FAdr 后 t 時(shí)刻 i 器官藥物濃度）分別為 ， 和 ；以血漿為非靶器官計(jì)算，選擇性指數(shù)（ drug selection index, DSI，公式DSI=Ct 靶 /Ct 非靶 ， Ct 靶 ： t 時(shí)刻靶器官藥物濃度， Ct 非靶 ： t 時(shí)刻非靶器官藥物濃度）分別為 ， 和 。給大鼠靜脈注射載有齊多夫定（ azidothymidine, AZT）的納米粒后， RES 器官的藥物濃度比對(duì)照組（ AZT 水溶液）高 18 倍，口服時(shí)同樣能提高 RES的 AZT 濃度 [51]。進(jìn)一步體外肝細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在相同劑量，相 同培養(yǎng)時(shí)間條件下，肝細(xì)胞對(duì) VACVPBCA 納米粒的攝取量比對(duì) VACV 高數(shù)倍，表明納米粒使 VACV 對(duì)肝細(xì)胞的通透性增強(qiáng)。核苷類藥物被證實(shí)對(duì)乙肝病毒有效，但療效不理想，且腎毒性大。另外，粒徑大小不同，納米粒在體內(nèi)的選擇性分布亦不同。 RES 包括肝、脾、肺和骨髓等組織，具有豐富的吞噬細(xì)胞，這些細(xì)胞廣泛分布于體內(nèi)，或固定于局部組織，或在周身組織內(nèi)游動(dòng)，在清除血管中 粒狀異物方面發(fā)揮著主要作用。明確辨別靶組織和非靶組織對(duì)前體藥物是非常重要的，有一些就是利用靶組織病理 生理?xiàng)l件（如 pH 值，酶含量等）的不同來(lái)識(shí)別，然而許多情況下有效地辨別并非易事。食物可能提高納米粒的吸收率，因?yàn)槲改c道內(nèi)食物有利藥物在腸道的存留時(shí)間延長(zhǎng)。 ） 膽酸（ 22h177。其中癸酸（ %）作用最強(qiáng)，而膽酸（ %）作用最快，甘草酸（ 1%）則可使 INS 的生物活性維持12 天；按 PA%（ the percent pharmacological availabilities）排序：癸酸（ %） 甘草酸（ 1%） 脫氧膽酸（ %） β 環(huán)糊精（ 1%） 膽酸（ %）；以降糖作用維持時(shí)間為指標(biāo)進(jìn)行排序：甘草酸（ 166h177。 （ 2）表面修飾 研究發(fā)現(xiàn)，在納米粒表面偶聯(lián)有生物粘附材料 — 西紅柿凝集素（ tomato lectin）后，腸道吸收可增加近 50 倍，而且偶聯(lián)后納米粒的攝取部位發(fā)生改變，腸絨毛的攝取比 Peyer39。m 的三種粒子給大鼠灌胃后， 50nm 粒子在 6h 出現(xiàn)于腸系膜，而 1181。mL1mL1s patches，攝取率高于其它三種粒子 15~250 倍 [42]。 （ 1）粒徑和表面性質(zhì) 279 納米粒的攝取和吸收具有粒徑依賴性，粒徑減小，攝取增加。由此可見(jiàn)，納米粒主要由 Peyer39。s patches），進(jìn)行活檢以觀察其超微結(jié)構(gòu)，并測(cè)定其中碘的含量。s patches 是小腸攝取納米粒的優(yōu) 勢(shì)部位。 M 細(xì)胞可以通過(guò)胞飲作用（ endocytosis）轉(zhuǎn)運(yùn)抗原、微生物等進(jìn)入 Peyer39。在整個(gè)腸道粘膜存在著一些孤立淋巴小結(jié)，在回腸段它們聚集在一起形成集合淋巴小結(jié)，即 Peyer39。但越來(lái)越多的資料顯示，納米顆?？诜蟠罅康乇晃改c道（主要是回腸）的派伊爾氏斑（ Peyer39。 也有人將分散于微乳液的 INSPIBCA 納米囊經(jīng)糖尿病大鼠腸內(nèi)給藥，結(jié)果其降血糖作用明顯強(qiáng)于 INS 溶液和 INS 微乳液，進(jìn)一步驗(yàn)證了納米?？纱龠M(jìn) INS 口服吸收的事實(shí) [37]。大鼠灌胃給藥后，其絕對(duì)生物利用度分別為 %和 %；與 Neoral 相比的相對(duì)生物利用度分別為 %和 %；二者峰濃度較小，分布和消除較慢，顯示 CyA 聚乳酸納米球和納米囊口服吸收好，生物利用度高，且改變了藥物的體內(nèi)分布和消除特征。kg1若能制成口服給藥制劑將會(huì)給患者帶來(lái)很大方便。然而許多藥物由于難溶解、不穩(wěn)定或極性高等因素而吸收少，生物利用度極低，只能制備成注射劑型經(jīng)注射方式應(yīng)用。 納米藥物的代謝動(dòng)力學(xué) 眾多研究表明，納米粒作為藥物載體可使藥物的代謝動(dòng)力學(xué)規(guī)律發(fā)生改變，而且許多納米藥物的藥效學(xué)變化正是由于這種體內(nèi)處置過(guò)程的變化而引起，因此研究和認(rèn)識(shí)納米藥物的代謝動(dòng)力學(xué)特征，將有助于闡明其作用機(jī)制和設(shè)計(jì)符合要求 的納米制劑。 3．抗氧化藥 最近有報(bào)道 [32]，采用界面縮聚法將艾地苯醌（ idebenone）載于吐溫 80 包衣的聚氰基丙烯酸乙酯（ polyethyl2cyanoacrylate， PECA）納米囊后，能有效抑制馬來(lái)酸二乙酯（ diethylmaleate）和 H2O2引起的人纖維母細(xì)胞的氧化性損傷，并且作用明顯強(qiáng)于游離型藥物，說(shuō)明吐溫 80 包衣的 PECA 納米囊使艾地苯醌的抗氧化作用增強(qiáng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，咯利普蘭納米粒與溶液具有相同的抗炎作用，臨床行為評(píng)分和髓過(guò)氧化物酶（ myeloperoxidase, MPO）活性均比用藥前顯著降低。 2．炎性腸道疾病的局部用藥 炎性腸道疾?。?inflammatory bowel disease）的一般治療需要經(jīng)常服用高劑量的抗炎藥，這可能會(huì)導(dǎo)致藥物經(jīng)腸吸收而引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。眼局部用藥的納米載藥系統(tǒng)具備這些特性， 能使藥物經(jīng)角膜吸收增加，作用增強(qiáng)或延長(zhǎng)，而非角膜吸收減少，副作用減輕。 Sakurma[29]等 也制備了降鈣素納米粒，并在相同劑量下與降鈣素溶液進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)給大鼠灌胃后前者的降血鈣作用明顯強(qiáng)于后者，原因可能是納米粒的保護(hù)作用和生物粘附性，使降鈣素在胃腸道的穩(wěn)定性提高，吸收增加。原因可能與幾個(gè)方面有關(guān)：納米粒由于與腸粘膜的粘著性提高，因此持續(xù)性從胃輸送到腸腔，并且隨著載體材料的降解或溶蝕， INS 自其中緩慢釋放；納米囊可保護(hù) INS 免遭酶解，使 INS 以活性形式被吸收；納米囊自門靜脈進(jìn)入肝臟，被 Kupffer 細(xì)胞所吞噬，隨后的再分布過(guò)程則較緩慢，故降糖效應(yīng)持續(xù)較久。kg 25U該結(jié)果可能與 rHuTNFα 體內(nèi)過(guò)程的改變有關(guān)。腫瘤壞死因子 α（ TNFα）具有顯著的抗腫瘤生物活性。 納米粒經(jīng)注射給藥可起到明顯的緩釋作用和藥物保護(hù)作用。 多肽和蛋白質(zhì)藥物 隨著基因工程和生物技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的多肽和蛋白質(zhì)藥物用于預(yù)防和治療疾病。kg1（ ED90 為 1 mgkg1 的治療效果相當(dāng)，并能顯著減少寄生蟲(chóng)向外周轉(zhuǎn)移。囊性包蟲(chóng)病的 70%和泡狀包蟲(chóng)病的 100%原發(fā)性病灶在肝臟。L1。L1 時(shí)即表現(xiàn)很強(qiáng)的抗病毒活性， 因此要達(dá)到有效的抗 HIV 感染就必須把抗病毒藥定向輸送到巨噬細(xì)胞，使藥物充分發(fā)揮 作用，這一措施亦有利于減小劑量，降低毒性作用。 在艾滋病（ AIDS）的治療中， RES 的巨噬細(xì)胞是最重要的治療靶細(xì)胞之一。體外細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)果表明， AMPHB 納米球?qū)δI小管上皮細(xì)胞的損傷明顯低于 AMPHB。kg1）治療時(shí)， AMPHB 納米球與 AMPHB 作用相當(dāng)；高劑量（ 2mg 兩性霉素 B（ amphotericin B, AMPHB）是一廣譜抗真菌藥，但其毒副作用尤其是中毒性腎損害較嚴(yán)重而使臨床應(yīng)用受到限制。以鼠傷寒沙門桿菌感染的 C57BL/6j 小鼠為細(xì)胞內(nèi)感染的動(dòng)物模型，以小鼠存活率和器官組織中的活菌計(jì)數(shù)為指標(biāo)，對(duì) GM 納米粒的體內(nèi)抗菌活性進(jìn)行評(píng)價(jià)。 氨芐西林（ ampicillin）的聚氰基丙烯酸異己酯（ polyisohexylcyanoacrylate, PIHCA）納米粒，平均粒徑 187nm，給 感染沙門氏菌的 C57BL/6 小鼠注射用藥后，觀察其治療效果。 HTBCA 納米囊給小鼠靜注后，對(duì)肉瘤 S180 的抑制率明顯高于游離 HT 組，并且急性毒 性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明， HTBCA 納米囊的 LD50高于 HT，可見(jiàn)納米囊使 HT 療效增強(qiáng)而毒性減 小 [14]。 抗代謝類抗腫瘤藥 5氟尿嘧啶（ 5fluorouracil, 5Fu），臨床主要用于胃、腸道惡性腫瘤和肝癌的治療，但存在骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞及血小板下降等毒性作用。 從紫杉樹(shù)皮中分離得到的天然產(chǎn)物紫杉醇（ taxol），是一種具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)和獨(dú)特作用機(jī)制的抗腫瘤藥物，臨床對(duì)多種癌癥如卵巢癌、乳腺癌等有效，尤其對(duì)耐常規(guī)藥物的腫瘤也 取得較好療效。Beck[8]等對(duì) DHAQPBCA 納米粒、 DHAQ 脂質(zhì)體和 DHAQ 給小鼠靜注后的抗癌活性進(jìn)行比較，納米粒和脂質(zhì)體均能提高 DHAQ 活性，但又有所不同，脂質(zhì)體明顯延長(zhǎng) P388 白血病小鼠的存活時(shí)間，而納米粒則使 B16 黑色素瘤 體積顯著縮小。由于該藥濃集于肝臟的速度較慢，故仍存在較大的全身毒性。多藥耐藥（ multiple drug resistance, MDR）是導(dǎo)致腫瘤化療失敗的重要原因，它的產(chǎn)生與 P糖蛋白（ Pglycoprotein, Pgp）的表達(dá)增加密切相關(guān)，因?yàn)镻gp 能夠?qū)⒓?xì)胞內(nèi)的藥物泵至胞外，使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低而無(wú)法有效殺傷腫瘤細(xì)胞。原因可能在于 AdrNP 改變了藥物的體內(nèi)分布，使腫瘤組織的 Adr 濃度明顯增高，并且大大減輕藥物的心臟毒性[3]。實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)，相同條件下接種 S180 后第 7 天給藥的療效優(yōu)于第 1 天給藥，這提示脂質(zhì)體可能直接在生長(zhǎng)的癌組織中釋放藥物，有效抑制癌組織增生。另外納米脂質(zhì)體包載 Adr 也可提高藥物療效，降低毒性作用。mL1 條件下，AdrNS 的抗腫瘤細(xì)胞活性比 FAdr 提高了 3 倍，兩者 90%生長(zhǎng)抑制濃度分別為 因此人們嘗試采用納米顆粒載帶 Adr，以期達(dá)到療效增強(qiáng)、劑量減小而毒性作用降低的目的。研究表明，載帶抗腫瘤藥物的納米顆粒能夠有效提高腫瘤組織的藥物濃度，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，克服腫瘤組織耐藥性，提高療效，降低毒副作用。下面按藥物種類介紹納米藥物的藥效學(xué)。納米載藥系統(tǒng)可以使藥物的藥效增強(qiáng)，而不良反應(yīng)減弱；可以使藥物溶解度增加，粘附性提高，表面積增大，從而改善 吸收，提高生物利用度；可以將藥物被動(dòng)靶向輸送到肝、脾、肺、骨髓、淋巴等部位，或經(jīng)修飾后達(dá)到主動(dòng)靶向輸送的目的，從而改變藥物的體內(nèi)分布，提高靶部位的藥物濃度；可以調(diào)節(jié)藥物的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間和控制藥物分子的釋放速度，達(dá)到緩釋控釋效果，使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)；可以防止生物技術(shù)藥品、疫苗、核苷酸等在體內(nèi)酶解失活，起到保護(hù)作用；除此之外還可以提高蛋白質(zhì)和多肽類藥物在消化道內(nèi)的穩(wěn)定性，用以建立一些新的給藥途徑。 納米技術(shù)是 21 世紀(jì)科學(xué)技術(shù)發(fā)展的前沿技術(shù)之一，納米技術(shù)應(yīng)用于藥物制劑研究得到的納米藥物與原藥物相比，通過(guò)有效改變藥 物在制劑中的存在狀態(tài)。因此應(yīng)用新技術(shù)進(jìn)行載藥系統(tǒng)及藥物新劑型的研究與開(kāi)發(fā)，可以定向改變藥物的效應(yīng)及藥代動(dòng)力學(xué)特征，從而達(dá)到提高藥物療效、降低藥物不良反應(yīng)、減少藥源性疾病、更好地滿足臨床需要的目的。 自 20 世紀(jì) 70 年代中期藥物納米化技術(shù)開(kāi)始出現(xiàn)后，越來(lái)越多的研究顯示，納米化使藥物的藥效與體內(nèi)過(guò)程發(fā)生了很大變化。 納米藥物的藥效學(xué) 納米顆粒作為藥物載體，可以使藥物濃集于靶部位，在增強(qiáng)藥物療效的同時(shí)，減小用藥劑量，減輕藥物不良反應(yīng)。提高癌癥化療 270 效果的重要措施之一是