【導(dǎo)讀】頒發(fā)日期：20xx年3月30日。批準(zhǔn)人職位簽名日期。QA驗(yàn)證檔案總經(jīng)理（復(fù)印。QA經(jīng)理（復(fù)印件）

　　

【正文】 次、驗(yàn)證時(shí)間、驗(yàn)證產(chǎn)品批號(hào)等，即對(duì)整個(gè)驗(yàn)證實(shí)施過(guò)程小結(jié)。 —— 結(jié)論：包括總結(jié)論及各項(xiàng)驗(yàn)證項(xiàng)目結(jié)論。 —— 分項(xiàng)結(jié)論：根據(jù)各項(xiàng)驗(yàn)證結(jié)果說(shuō)明工藝參數(shù)是否合適。 —— 總結(jié)論：包括工藝通過(guò)驗(yàn)證合格，是否需要調(diào) 整，若調(diào)整是否需要重新驗(yàn) 證等。 —— 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析：包括驗(yàn)證項(xiàng)目，接受標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)際驗(yàn)證結(jié)果及評(píng)價(jià)。 —— 進(jìn)行成品加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，以證明成品穩(wěn)定性及包裝材料的適用性。 文件名稱 Document Name: 驗(yàn)證總計(jì)劃 Validation Master Plan 文件編號(hào) Reference No : 生效日期 Effective Date： 版本 Version: 頁(yè)碼 Page: 21of 14 公司機(jī)密文件 The Corporation’ s confidential document —— 附件：將工藝規(guī)程及主要工藝參數(shù)、生產(chǎn)記錄做為驗(yàn)證報(bào)告附件，以說(shuō)明 驗(yàn)證條件和依據(jù)。 再驗(yàn)證 變更時(shí)的再驗(yàn)證 當(dāng)與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工序發(fā)生變更 ,有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量時(shí) ,均需進(jìn)行再驗(yàn)證。這種變更包括原材料、生產(chǎn)工藝、儀器、中間體控制、作業(yè)區(qū)域、生產(chǎn)輔助體系 (水、蒸汽等 )的變更。變更時(shí)的再驗(yàn)證，應(yīng)和最初驗(yàn)證一樣，以可能受影響的工序作為驗(yàn)證對(duì)象 。并根據(jù)實(shí)際變更情況決定是否進(jìn)行產(chǎn)品的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。 定期的再驗(yàn)證 a) 即使是富于經(jīng)驗(yàn)的操作人員按設(shè)定的方法正確的動(dòng)作，生產(chǎn)工藝仍可能逐級(jí)產(chǎn)生變化。因此，雖然沒(méi)有變更發(fā)生，也應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。目的是為了確證前次驗(yàn)證后的工藝都在管理范圍之中，并對(duì)收集的數(shù)據(jù)所反映出的傾向進(jìn)行評(píng)價(jià)。 b) 在有計(jì)劃地進(jìn)行再驗(yàn)證時(shí)，要注意以下幾點(diǎn)： —— 產(chǎn)品處方、生產(chǎn)方法、批次規(guī)模、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備、內(nèi)包裝材料等有無(wú)變更， 如有變更，是否履行了 《變更管理規(guī)程》 ，并評(píng)價(jià)了其對(duì)產(chǎn)品的影響； —— 是否按計(jì)劃適時(shí)進(jìn)行了計(jì)量校驗(yàn)； —— 是否按計(jì)劃進(jìn)行了 廠房、設(shè)施、設(shè)備的維修保養(yǎng)； —— 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是否有適當(dāng)?shù)母拢? —— 是否遵守了標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（包括清潔 SOP）。 —— 提供產(chǎn)品的留樣觀察情況報(bào)告。 c) 我公司定期的再驗(yàn)證周期一般為兩年，可根據(jù)首次驗(yàn)證情況在驗(yàn)證報(bào)告中予以規(guī)定。 異常情況下的再驗(yàn)證 若在產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程的日常驗(yàn)證活動(dòng)中有異常情況發(fā)生，或生產(chǎn)工藝有異常情況發(fā)生，或產(chǎn)品質(zhì)量有異常情況發(fā)生時(shí)，應(yīng)回到最初設(shè)計(jì)階段進(jìn)行再驗(yàn)證。 清潔驗(yàn)證 文件名稱 Document Name: 驗(yàn)證總計(jì)劃 Validation Master Plan 文件編號(hào) Reference No : 生效日期 Effective Date： 版本 Version: 頁(yè)碼 Page: 22of 14 公司機(jī)密文件 The Corporation’ s confidential document 清潔驗(yàn)證范圍的確定 主要是與產(chǎn)品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備、容器、工具 。 清潔驗(yàn)證前應(yīng)明確 a) 制造產(chǎn)品的類型和數(shù)目。 b) 產(chǎn)品處方 /材 料的特性。 c) 設(shè)備的特性。 d) 設(shè)備在生產(chǎn)過(guò)程中的作用。 e) 評(píng)價(jià)清洗過(guò)程的潛在問(wèn)題。 f) 檢查是否起草 完整的 清潔 SOP。 驗(yàn)證產(chǎn)品的確定 對(duì)于合成區(qū)專用設(shè)備可不做驗(yàn)證。對(duì)于潔凈區(qū)專用設(shè)備，及 非專用 設(shè)備應(yīng)做清潔驗(yàn)證 ，按下列方法進(jìn)行： a) 進(jìn)行產(chǎn)品分組 列出待進(jìn)行清潔驗(yàn)證的設(shè)備所生產(chǎn)的產(chǎn)品 具有類似的毒性、類似的處方、類似的管理方法和危險(xiǎn)水平，在類似的設(shè)備上生產(chǎn)，并采用相同的清洗規(guī)程的產(chǎn)品，劃為一組。 b) 在已確定的產(chǎn)品分組中，選擇一種最不易清洗的產(chǎn)品作為驗(yàn)證產(chǎn)品。 驗(yàn)證方法 以正確的取樣方法及測(cè)試方法測(cè)定驗(yàn)證對(duì)象清洗程度，為確定 清洗效果的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，驗(yàn)證至少須連續(xù)三次。 取樣方法 a) 洗液法：取清洗過(guò)程中最終洗出液作為被檢樣品的方法，適用于儲(chǔ)罐、提取罐、混合機(jī)、攪拌釜等內(nèi)部殘留物的測(cè)試，在試驗(yàn)方面必須根據(jù)檢出的靈敏度規(guī)定洗液量。 b) 棉簽取樣：用清潔及用純化水或乙醇浸潤(rùn)的棉簽等擦拭指定的區(qū)域面積，適用于各種機(jī)械表面殘留物的測(cè)試，取樣部位必須選擇機(jī)械設(shè)備的邊角，即最容易被固體殘留物、液體沾污的地方作為清洗驗(yàn)證的關(guān)鍵點(diǎn)。 接受標(biāo)準(zhǔn)確定 化學(xué)驗(yàn)證及可接受標(biāo)準(zhǔn) a) 所選擇的驗(yàn)證產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，按規(guī)定的清洗程序清洗設(shè)備，目檢無(wú)可見(jiàn)殘留物文件名稱 Document Name: 驗(yàn)證總計(jì)劃 Validation Master Plan 文件編號(hào) Reference No : 生效日期 Effective Date： 版本 Version: 頁(yè)碼 Page: 23of 14 公司機(jī)密文件 The Corporation’ s confidential document 或殘留氣味。 b) 沖洗溶劑取樣法 目的：評(píng)價(jià)活性成分在整個(gè)設(shè)備內(nèi)表面（或與產(chǎn)品接觸部位）的潛在殘留量。應(yīng)采用對(duì)活性成分溶解效果好且對(duì)設(shè)備及人員較為安全的溶劑。 取樣位置：設(shè)備出料口。 檢驗(yàn)方法： HPLC 或效果類似的方法 （檢驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證） 。 c) 最難清洗部位棉簽取樣。 目的：評(píng)價(jià)活性成分可能的殘留物濃度，取樣前棉簽用合適的溶劑潤(rùn)濕。 取樣位置：選擇設(shè)備最難清洗的部位。 檢驗(yàn)方法： HPLC 或效果類似的方法 （檢驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證） 。 d) 殘留限度標(biāo)準(zhǔn) ? 殘留限度 標(biāo)準(zhǔn)一 ： 設(shè)備中的總殘留限度 =最小批產(chǎn)量 % ? 殘留限度 標(biāo)準(zhǔn) 二 ： 污染不超過(guò) 10PPM 計(jì)算 公式 ： 設(shè)備中 XXXX 產(chǎn)品 總允許殘留量＝ 10ppm最小批量 （注：取小批量應(yīng)采取 各 產(chǎn)品的最小批量） ? 殘留限度 標(biāo)準(zhǔn)三 ： SBS x MTD MACO = ＝ SF x LDSD 其中： SBS－ B 產(chǎn)品最小批量 MTD－ A產(chǎn)品的最低有效治療劑量＝ LD50 x 5 x 104 x 60kg(體重 )； LDSD－ B 產(chǎn)品的最大日劑量； SF－安全系數(shù)（口服固體制劑 100－ 1000）本次驗(yàn)證采用 1000 來(lái)計(jì)算。 計(jì)算方法：（考查兩個(gè)產(chǎn)品的實(shí)際毒理情況進(jìn)行計(jì)算） ? 對(duì)于專用設(shè)備選擇標(biāo)準(zhǔn)一即可，對(duì)于非專用設(shè)備根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)情況選擇標(biāo)準(zhǔn)二或三。 微生物驗(yàn)證及可接受標(biāo)準(zhǔn) a) 微生物取樣應(yīng)在化學(xué)取樣之前進(jìn)行，而且在另外一處類似難清洗部位取樣，避免造成取樣過(guò)程的污染。 b) 最難清洗部位棉簽法取樣。 目的：評(píng)價(jià)最難清洗部位微生物污染情況，取樣前無(wú)菌棉簽須預(yù)先在無(wú)菌生理鹽水中潤(rùn)濕。 取樣方法：用滅菌棉簽蘸取少量滅菌生理鹽水，在驗(yàn)證對(duì)象的規(guī)定大小內(nèi)表面上擦拭后，文件名稱 Document Name: 驗(yàn)證總計(jì)劃 Validation Master Plan 文件編號(hào) Reference No : 生效日期 Effective Date： 版本 Version: 頁(yè)碼 Page: 24of 14 公司機(jī)密文件 The Corporation’ s confidential document 放入滅菌試管內(nèi)備用。 檢驗(yàn)方法：菌落計(jì)數(shù)法（ CFU）或其它方法。 可接受標(biāo) 準(zhǔn)： ≤ 25CFU/25cm2； c) 最終沖洗水取樣 目的：評(píng)價(jià)整個(gè)設(shè)備表面微生物污染情況，同時(shí)以沖洗用水為空白作對(duì)照，排除生產(chǎn)用水的微生物污染。 取樣方法：凡以水作清洗劑的可直接收取最后一次清洗水約 100ml作試樣。 檢驗(yàn)方法：菌落計(jì)數(shù)法（ CFU） 。 可接受標(biāo)準(zhǔn)： ≤ 50CFU/ml 清洗程序的再驗(yàn)證 如果存在下列情形之一時(shí)，須進(jìn)行設(shè)備清洗程序的再驗(yàn)證： a) 清洗程序有重要修改。 b) 生產(chǎn)的產(chǎn)品有所改變。 c) 設(shè)備形狀有重大變更。 d) 規(guī)定的驗(yàn)證周期。 我公司定期的再驗(yàn)證周期一般為二年，可根據(jù)首次驗(yàn)證情況在驗(yàn)證報(bào)告中予以規(guī)定。 消毒 /滅菌規(guī)程驗(yàn)證 根據(jù)具體的程序單獨(dú)起草驗(yàn)證，也可歸入相關(guān)設(shè)備設(shè)施等驗(yàn)證中。 例行的再驗(yàn)證 按既定的驗(yàn)證周期執(zhí)行再驗(yàn)證。 變更驗(yàn)證 根據(jù)具體的變更情況執(zhí)行變更驗(yàn)證。 8 偏差處理 在驗(yàn)證中發(fā)現(xiàn)的任何偏差均應(yīng)記錄，偏差對(duì)驗(yàn)證結(jié)果是否影響，影響多大，應(yīng)有驗(yàn)證小組進(jìn)行分析并報(bào)告，最后均應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證委員會(huì)進(jìn)行最后評(píng)估和評(píng)價(jià)。對(duì)于特殊的檢測(cè)，如果有 “ 重大 ” 偏差，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證委員會(huì)最后評(píng)估無(wú)效的，驗(yàn)證小組必須修訂驗(yàn)證方案重新進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)。 9 變更控制 驗(yàn)證執(zhí)行中若有對(duì)已批準(zhǔn)既定方案等變更，以及驗(yàn)證結(jié)束后決定對(duì)驗(yàn)證對(duì)象進(jìn)行 必要變更文件名稱 Document Name: 驗(yàn)證總計(jì)劃 Validation Master Plan 文件編號(hào) Reference No : 生效日期 Effective Date： 版本 Version: 頁(yè)碼 Page: 25of 14 公司機(jī)密文件 The Corporation’ s confidential document 的，必須按照 本 公司 《變更控制程序》， 履行嚴(yán)格的變更手續(xù)。變更結(jié)束后，應(yīng)對(duì) 那些可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或 有 效 性 的主要變更 ， 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 原則進(jìn)行評(píng)價(jià)， 確定是否需要 變更后重新驗(yàn)證。 10 相關(guān)文件和記錄 書寫驗(yàn)證方案、進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)工作和準(zhǔn)備文檔都應(yīng)與 SOPs 的方式相符，與該項(xiàng)目相關(guān)的一系列 SOPs應(yīng)當(dāng)包括在主計(jì)劃中。 ? 驗(yàn)證管理規(guī)程 編號(hào)：。 ? 藥品質(zhì)量管理規(guī)范（ 1998 年修訂） ? EUGMP（ 20xx 年修訂） ? WHOGMP 驗(yàn)證指南 20xx 年版 ? 藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（ 20xx 年版） ? 中國(guó)藥典 20xx 年版二部附錄 分 析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則 ? ICHQ2 ? ICHQ7 ? 變更控制程序 （ 根據(jù)實(shí)際情況 具體化參引的文件和文獻(xiàn)） 11 變更歷史 版本 號(hào) 變更原因及內(nèi)容 執(zhí)行日期 01 新版本生效 12 附錄 無(wú)（列明有關(guān)附錄名稱） 附 錄 1 工廠總平面布局圖 附錄 2 公司組織機(jī)構(gòu)圖 附錄 3 各工藝規(guī)程參引 其他 文件名稱 Document Name: 驗(yàn)證總計(jì)劃 Validation Master Plan 文件編號(hào) Reference No : 生效日期 Effective Date： 版本 Version: 頁(yè)碼 Page: 26of 14 公司機(jī)密文件 The Corporation’ s confidential document