【正文】 ...................................... 9 方案和報(bào)告 ............................................. 9 驗(yàn)證記錄 .............................................. 10 驗(yàn)證文件的編號(hào) ................................................... 10 驗(yàn)證文件歸檔 ..................................................... 11 6 驗(yàn)證實(shí)施 ....................................................... 11 驗(yàn)證前的準(zhǔn)備 ...................................... 錯(cuò)誤 !未定義書簽。 可能涉及到的驗(yàn)證類型與選用原則 ................................... 11 預(yù)驗(yàn)證 ................................................ 12 同步驗(yàn)證 .............................................. 12 回顧性驗(yàn)證 ............................................ 12 再驗(yàn)證 ................................................ 12 變更驗(yàn)證 .............................................. 12 文件名稱 Document Name: 驗(yàn)證總計(jì)劃 Validation Master Plan 文件編號(hào) Reference No : 生效日期 Effective Date： 版本 Version: 頁(yè)碼 Page: 3of 14 公司機(jī)密文件 The Corporation’ s confidential document 驗(yàn)證的實(shí)施流程 ................................................... 12 本驗(yàn)證總計(jì)劃主要覆蓋的驗(yàn)證對(duì)象 ................................... 13 驗(yàn)證的時(shí)間計(jì)劃安排 ............................................... 13 7 驗(yàn)證方法和可接受標(biāo)準(zhǔn) ............................................ 13 8 偏差處理 ....................................................... 24 9 變更控制 ....................................................... 24 10 參引 .............................................. 錯(cuò)誤 !未定義書簽。 ? 當(dāng)發(fā)生的變更影響產(chǎn)品質(zhì)量時(shí)，所涉及的變更應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。 _____年本公司原料藥的年產(chǎn)量達(dá) XX。 ? 消毒 /滅菌規(guī)程驗(yàn)證 ? 變更驗(yàn)證 ? 例行的再驗(yàn)證 驗(yàn)證 基本要求 依據(jù)本驗(yàn)證總計(jì)劃制訂“年度（階段）驗(yàn)證計(jì)劃”或“項(xiàng)目驗(yàn)證計(jì)劃”； 根據(jù)“年度（階段）驗(yàn)證計(jì)劃”或“項(xiàng)目驗(yàn)證計(jì)劃”制訂具體驗(yàn)證對(duì)象的驗(yàn)證方案； 驗(yàn)證方案應(yīng)經(jīng)過相關(guān)部門的審核和批準(zhǔn)； 成立驗(yàn)證小組，對(duì)驗(yàn)證方案進(jìn)行培訓(xùn)，以確保驗(yàn)證小組成員能正確執(zhí)行驗(yàn) 證方案； 驗(yàn)證方案批準(zhǔn)后，驗(yàn)證小組，按驗(yàn)證方案執(zhí)行驗(yàn)證。 XX ? 組織本驗(yàn)證總計(jì)劃的起草； ? 審核驗(yàn)證總計(jì)劃，確保驗(yàn)證活動(dòng)計(jì)劃符合 GMP要求； ? 確保各項(xiàng)驗(yàn)證活動(dòng)按 GMP要求開展和實(shí)施； ? 批準(zhǔn)驗(yàn)證方案與驗(yàn)證報(bào)告； ? 驗(yàn)證活動(dòng)中偏差調(diào)查結(jié)論的批準(zhǔn)； ? 建立驗(yàn)證檔案。 以上文件的審核由驗(yàn)證委員會(huì)全體成員審核。 與方案的內(nèi)容一致的可以不重復(fù)方案內(nèi)容，僅寫明與對(duì)應(yīng)的方案相同即可。 8 適用于本項(xiàng)目的其它相關(guān)文件的參引（如 SOP、 指導(dǎo)文件等 ） 9 偏差的處理方案，報(bào)告中應(yīng)有每個(gè)偏差的處理情況總結(jié)與記錄。 驗(yàn)證文件的編號(hào) 每個(gè)驗(yàn)證的項(xiàng)目，其驗(yàn)證文件的編號(hào)是唯一的。驗(yàn)證或確認(rèn) 執(zhí)行 時(shí)，必須遵循相應(yīng)的公司安全和健康預(yù)防措施及原則。 可能的情況下， 預(yù)驗(yàn)證 應(yīng)是第一選擇的驗(yàn)證類型。 再驗(yàn)證 指一項(xiàng)工藝、過程、系統(tǒng)、設(shè)備或材料等經(jīng)過驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以 后進(jìn)行的，旨在證實(shí)已驗(yàn)證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗(yàn)證。 各類驗(yàn)證的驗(yàn)證方法和驗(yàn)證 可接受標(biāo)準(zhǔn) ，根據(jù)本公司 以下 規(guī)程 ，結(jié)合具體驗(yàn)證的驗(yàn)證目的等建 立和制定。 設(shè)備安裝后確認(rèn)以下內(nèi)容： a) 計(jì)量器具校驗(yàn)符合標(biāo)準(zhǔn)要求，制定的計(jì)量校驗(yàn)規(guī)程適用； b) 完成設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、計(jì)量設(shè)備校驗(yàn)規(guī)程、設(shè)備清潔規(guī)程等文件；制定設(shè)備維護(hù)計(jì)劃、潤(rùn)滑計(jì)劃； 文件名稱 Document Name: 驗(yàn)證總計(jì)劃 Validation Master Plan 文件編號(hào) Reference No : 生效日期 Effective Date： 版本 Version: 頁(yè)碼 Page: 15of 14 公司機(jī)密文件 The Corporation’ s confidential document c) 將設(shè)備納入全廠設(shè)備管理范圍進(jìn)行管理。 e) 再驗(yàn)證的項(xiàng)目根據(jù)具體情況確定。根據(jù)產(chǎn)品的工藝條件、原輔料化學(xué)結(jié)構(gòu)、中間體、分解產(chǎn)物查閱有關(guān)資料，提出需驗(yàn)證的項(xiàng)目、各項(xiàng)目的指標(biāo)要求及具體的操作步驟。在相同條件下，由同一分析人員測(cè)定所得結(jié)果的精密度稱為重復(fù)性；在同一實(shí)驗(yàn)室，不同時(shí)間由不同分析員用不同設(shè)備測(cè)定結(jié)果的精密度，稱為中間精密度；在不同實(shí)驗(yàn)室由不同分析人員測(cè)定結(jié)果的精密度， 稱為重現(xiàn)性。 非儀器分析目視法：通過用已知濃度的樣品分析來確定可檢出的最低水平作為檢測(cè)限。 g) 范圍 范圍指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性，測(cè)試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。 不同檢驗(yàn)方法驗(yàn)證需要進(jìn)行驗(yàn)證的項(xiàng)目參考： 驗(yàn)證項(xiàng)目 類型 類型 Ⅰ 類型 Ⅱ 類型 Ⅲ 類型 Ⅳ 定量分析 限度測(cè)試 準(zhǔn)確度 要求 要求 * * — 精密度 要求 要求 — 要求 — 專屬性 要求 要求 要求 * 要求 檢測(cè)限 — — 要求 * — 定量限 — 要求 — * — 線性 要求 要求 — * — 范圍 要求 要求 * * — 注：“－”表示不作要求；“ *”表示需根據(jù)實(shí)驗(yàn)特性決定是否作要求。 準(zhǔn)確度試驗(yàn) a) 準(zhǔn)確度試驗(yàn)是指測(cè)量值與真值接近的程度。 c) 對(duì)于新的檢驗(yàn)方法而言，所配的標(biāo)準(zhǔn)液、滴定液、及樣品液等，不僅 要測(cè)定一天內(nèi)的 RSD值，還應(yīng)考察天與天之間的 RSD 值。 —— 產(chǎn)品及生產(chǎn)質(zhì)量管理文件。 —— 取樣：詳細(xì)說明驗(yàn)證過程中的取樣方法、取樣數(shù)量及取樣頻次樣品處置、 必要時(shí)以圖示表示，以便操作人員實(shí)施。 —— 結(jié)論：包括總結(jié)論及各項(xiàng)驗(yàn)證項(xiàng)目結(jié)論。變更時(shí)的再驗(yàn)證，應(yīng)和最初驗(yàn)證一樣，以可能受影響的工序作為驗(yàn)證對(duì)象 。 異常情況下的再驗(yàn)證 若在產(chǎn)品生產(chǎn)過程的日常驗(yàn)證活動(dòng)中有異常情況發(fā)生，或生產(chǎn)工藝有異常情況發(fā)生，或產(chǎn)品質(zhì)量有異常情況發(fā)生時(shí)，應(yīng)回到最初設(shè)計(jì)階段進(jìn)行再驗(yàn)證。 驗(yàn)證產(chǎn)品的確定 對(duì)于合成區(qū)專用設(shè)備可不做驗(yàn)證。應(yīng)采用對(duì)活性成分溶解效果好且對(duì)設(shè)備及人員較為安全的溶劑。 計(jì)算方法：（考查兩個(gè)產(chǎn)品的實(shí)際毒理情況進(jìn)行計(jì)算） ? 對(duì)于專用設(shè)備選擇標(biāo)準(zhǔn)一即可，對(duì)于非專用設(shè)備根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)情況選擇標(biāo)準(zhǔn)二或三。 檢驗(yàn)方法：菌落計(jì)數(shù)法（ CFU） 。 變更驗(yàn)證 根據(jù)具體的變更情況執(zhí)行變更驗(yàn)證。 ? 驗(yàn)證管理規(guī)程 編號(hào)：。 消毒 /滅菌規(guī)程驗(yàn)證 根據(jù)具體的程序單獨(dú)起草驗(yàn)證，也可歸入相關(guān)設(shè)備設(shè)施等驗(yàn)證中。 可接受標(biāo) 準(zhǔn)： ≤ 25CFU/25cm2； c) 最終沖洗水取樣 目的：評(píng)價(jià)整個(gè)設(shè)備表面微生物污染情況，同時(shí)以沖洗用水為空白作對(duì)照，排除生產(chǎn)用水的微生物污染。 檢驗(yàn)方法： HPLC 或效果類似的方法 （檢驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證） 。 接受標(biāo)準(zhǔn)確定 化學(xué)驗(yàn)證及可接受標(biāo)準(zhǔn) a) 所選擇的驗(yàn)證產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，按規(guī)定的清洗程序清洗設(shè)備，目檢無可見殘留物文件名稱 Document Name: 驗(yàn)證總計(jì)劃 Validation Master Plan 文件編號(hào) Reference No : 生效日期 Effective Date： 版本 Version: 頁(yè)碼 Page: 23of 14 公司機(jī)密文件 The Corporation’ s confidential document 或殘留氣味。 e) 評(píng)價(jià)清洗過程的潛在問題。 —— 提供產(chǎn)品的留樣觀察情況報(bào)告。 再驗(yàn)證 變更時(shí)的再驗(yàn)證 當(dāng)與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工序發(fā)生變更 ,有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量時(shí) ,均需進(jìn)行再驗(yàn)證。 驗(yàn)證報(bào)告： 由 QA驗(yàn)證管理員匯總驗(yàn)證記錄、結(jié)果，給出驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)告包括以下內(nèi)容： —— 概述：說明驗(yàn)證實(shí)施的依據(jù)及過程執(zhí)行中是否存在偏差、偏差的處理情況。 驗(yàn)證方法： —— 驗(yàn)證項(xiàng)目：依據(jù)產(chǎn)品不同和工藝方法不同制定不同的驗(yàn)證項(xiàng)目以及驗(yàn)證參 數(shù)。 b) 對(duì)檢驗(yàn)方法獲得的結(jié)果作趨勢(shì)分析，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性偏差； c) 對(duì)檢驗(yàn)規(guī)程進(jìn)行了修訂或檢測(cè)條件發(fā)生變更； d) 經(jīng)過一段時(shí)間對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行再驗(yàn)證（可根據(jù)具體情況由驗(yàn)證小組決定是否進(jìn)行定期的再驗(yàn)證）。一般要求做平行試驗(yàn) 5 次以上。一般應(yīng)至少連續(xù)測(cè)試 3次。氣相色譜法變動(dòng)因素有：不同廠牌或批號(hào)的色譜柱、固定相、柱溫、進(jìn)樣器和檢測(cè)器溫度等?？捎靡毁A備液精密稀釋或分別精密稱樣，制備一系列的供試品 (至少5份不同濃度的供試品 )進(jìn)行測(cè)定。 c) 專屬性 專屬性系指在其他成分 (如雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、輔料等 )可能存在下，采用的方法能準(zhǔn)確測(cè)定出被測(cè)物的特性。精密度一般用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差 (變異系數(shù) )表示。 e) 穩(wěn)定性應(yīng)在開始進(jìn)行方法驗(yàn)證前考察試驗(yàn)溶液和試劑的穩(wěn)定性，確保在檢驗(yàn)周期內(nèi)試驗(yàn)溶液和試劑是穩(wěn)定的。關(guān)鍵設(shè)備的性能確認(rèn)可以在工藝驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行。開箱驗(yàn)收應(yīng)合格，并確認(rèn)安裝條件（或場(chǎng)所）及整個(gè)安裝過程符合設(shè)計(jì)要求。驗(yàn)證工作的 時(shí)間計(jì)劃安排 將“年度（階段）驗(yàn)證計(jì)劃”和 /或“項(xiàng)目驗(yàn)證計(jì)劃”中說明。 回顧性驗(yàn)證的樣本數(shù)應(yīng)足夠的大，最少不少于 10個(gè)樣本。 預(yù)驗(yàn)證 一般需要有比較充 分 和完整的設(shè)備、產(chǎn)品 和工藝