【正文】 、或是須暴露數秒鐘后方可壓塞的產品，必須在 C 級區(qū)內局部 A 級條件下灌封。軟膏、霜劑、懸濁液以及乳劑一般應在 C 級區(qū)配制和灌封，然后作最終滅菌。80．應監(jiān)控滅菌前產品的微生物污染水平并確立控制標準，此標準與所采用滅菌方法的效果相關。必要時，還應監(jiān)控熱原?？赡芮闆r下，應在緊挨灌裝點的位置，用除菌過濾器將所有藥液，尤其是大容量注射劑進行除菌過濾。81．無菌操作所需的物料、容器、設備和任何其它物品都應滅菌，并通過與墻密封的雙扉滅菌柜進入無菌操作區(qū)，或以其它方式進入無菌操作區(qū)，但不得引入污染。非燃性氣體應通過除菌過濾器進入潔凈區(qū)。82．任何新的工藝都須驗證其有效性。應根據工藝及設備的實際運行情況，定期進行再驗證，確認已驗證的狀態(tài)，或在工藝及設備有重要變更后，進行再驗證。? 滅菌83．所有的滅菌工藝都應驗證。應特別注意那些在現(xiàn)行的歐洲藥典中沒有收載的滅菌方法或者被滅菌產品不是一種簡單的水溶液或油溶液時所采用滅菌方法?？赡軛l件下，應盡量采用熱力滅菌法。任何情況下，所采用的滅菌工藝必須同時獲得注冊和安監(jiān)這個部門的認可。 84．任何滅菌工藝在投入使用前，都必須通過物理檢測手段和必要時的生物指示劑試驗，來驗證其對產品的適用性及滅菌效果，即每種被滅菌品的所有部位都達到了設定的滅菌要求。應對工藝的有效性定期進行再驗證（一年至少一次） 。設備有重要變更后，應進行再驗證。應保存再驗證的結果和記錄。85．所有的被滅菌品均須按規(guī)定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌程序的設計應確保滅菌完全。86．應通過驗證確立所有滅菌程序的裝載方式。87．應將生物指示劑作為滅菌監(jiān)控的補充手段。應按供貨商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對照試驗來確認其質量。使用生物指示劑時，應采取嚴格措施，防止由其所致的微生物污染。88．應當有明確區(qū)分已滅菌產品和未滅菌產品的方法。每一車（盤或其它裝載設備）產品或物料均應貼簽，清晰地注明品名、批號并標明是否已經滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶來指示一批（或一個亞批）是否已滅過菌，但事實上，滅菌指示帶并不能確保該批的無菌特性。89．每一個滅菌批次都應有滅菌記錄。應把滅菌記錄作為該批產品放行與否的一個依據。? 熱力滅菌90．每次熱力滅菌均應用適當大小的記錄紙記錄滅菌過程的時間/ 溫度曲線。也可用具有適當精確度和準確度的其他設備記錄。應通過驗證確定監(jiān)控和/或記錄滅菌溫度探頭的位置。可能條件下，在驗證過程中，應在同一部位安放另一支獨立的測溫探頭作對照。91．可使用化學或生物指示劑，但它們不得替代物理測試。92. 應留有足夠時間保證所有被滅菌品都達到設定的滅菌溫度后，才開始計算滅菌時間。每種裝載方式所需升溫時間均須測定。93. 在滅菌高溫階段后，應有措施防止冷卻過程中已滅菌品遭受污染。任何與產品相接觸的冷卻用液體或氣體都應當是滅過菌的，除非能證明任何滲漏的容器不可能被批準投放市場。? 濕熱滅菌94. 濕熱滅菌程序監(jiān)控的參數應包括滅菌溫度和壓力。程序控制儀表通常應獨立于監(jiān)28控及記錄儀表。如采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)，該系統(tǒng)應經過驗證，以確保符合關鍵工藝的要求。該系統(tǒng)應能記錄系統(tǒng)本身以及工藝運行過程中出現(xiàn)的故障，操作人員應監(jiān)控這類故障的發(fā)生。應定期將獨立的溫度顯示器的讀數與滅菌過程中記錄獲得的圖譜對照。對腔室底部裝有排水口的滅菌柜而言，可能需要測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數據。如滅菌程序中包括抽真空操作，則應經常對腔室作檢漏試驗。95. 被滅菌品如果不是密封容器中的產品，則應用合適的材料將其適當包扎，所用材料及包扎方式應有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時間內，被滅菌物品所有部位均應與滅菌劑充分接觸。96. 應注意，滅菌用蒸汽應達到適當的質量標準。蒸汽中含添加劑的量不應給產品或設備造成污染。附錄四 FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice 有關滅菌方面的條款摘錄接觸無菌產品的設備表面或無菌容器以及密封材料必須保持無菌，以保證藥品不被污染。當潛在的污染出現(xiàn)之前，必須考慮接觸無菌藥品的表面的無菌程度。在無菌生產過程中，驗證高污染風險設備的滅菌過程與驗證藥品本身、藥品包裝容器以及密封材料的滅菌過程是同等重要的。本文中將主要提到目前廣泛被應用的兩種滅菌方法，即濕熱滅菌和干熱滅菌。當然，在本指南提到的滅菌原則也可用于其他的滅菌方法。對于最終滅菌產品而言，每個批次，都必須通過滅菌來保證無菌生產及其設備的無菌性。為了保證產品的無菌狀態(tài)，在滅菌、運輸、設備裝配、容器、密封材料都必須嚴格符合滅菌方法要求。1． 質量控制和驗證驗證研究的目的是為了論證滅菌程序的效用。在一定的周期之后，必須進行再驗證。裝載產品的情況，生物指示劑以及溫度探頭的位置應該被記錄在驗證記錄中。根據驗證中的裝載形式，用來指導并應該記錄后續(xù)生產的所有批次的裝載情況。在蒸汽滅菌程序中，從滅菌腔體內去除空氣是一個重要的環(huán)節(jié)。因為空氣隔熱的特性，使得能量不容易傳遞，所以其得到的熱致死率比純蒸汽要小。同時必須注意到，微生物的熱抵抗能力隨著不同的被滅菌的物質不同而不同。由于這個原因，在滅菌驗證中，必須仔細考慮包裹生物指示劑的材料的特性和類型，以保證其具有代表性。應該評估滅菌器或滅菌車（運用于在線滅菌）內熱量難以達到的潛在點。例如，在29管道內安裝過濾器會導致壓差的出現(xiàn)，這會顯著的導致在下游形成溫度降。我們推薦在過濾器下游使用生物指示劑?？蛰d驗證是為了評估滅菌器內各點的均勻性（如溫度、壓差） 。對于均勻性的研究，應該通過校驗后的測量設備來完成。熱穿透研究必須在在確定滅菌裝載后。在裝載后的腔體內進行滅菌驗證可以論證熱量進入滅菌物品的效率以及確認潛在滅菌不足物品的熱穿透狀況。在包括最難滅菌點的裝載物品中放置生物指示劑是一個確認滅菌過程效能的最直接的途徑。一般來說，生物指示劑應該貼近溫度探頭放置，以便來評估生物熱致死率與基于熱輸入而預測得出的熱致死率之間的關系。當確定了最難滅菌的物質后，就必須特別注意過濾器、填充材料、泵的滅菌情況。此外，還必須特別注意緊緊包裹的地方、厚厚打包的物品、考慮安全而系得很緊的材料、非常長的管子、無菌過濾器、防潮濕過濾器，等等?；旧?，此類滅菌方法的循環(huán)應該基于滿足最難加熱點的熱致死率要求。對于滅菌過程，應該評價 10－6 或更好的滅菌水平。如果需要獲得更多信息，不妨參考 FDA 指南“Guideline for the Submission of Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products”。滅菌器驗證程序必須時刻關注最難穿透或加熱點的情況。通過質量控制、維護、變更控制、定期的周期確認來核定滅菌器的適用程度。變更控制應該充分地落實到裝載形式改變或者滅菌器的變化上去。2． 設備控制和儀器校驗對于驗證和過程控制，保證依靠檢測設備從滅菌周期采集來的數據的可信程度是極其重要的。檢測設備應該定期檢定。成文的程序應該被用來確定檢測設備是否已被檢定。例如，我們推薦該程序應該包括以下幾點：? 溫度和壓力監(jiān)測設備應該在已適宜的周期內檢定。驗證研究中使用的探頭應該在驗證前、后校準。? 在滅菌器內測量時間的裝置應該定期校準。? 應該確定生物指示劑內生物數量。生物指示劑應該在適宜環(huán)境下存放。? 只要供應商的具有質量體系認證的資質話，在測試中，其提供的生物指示劑的D 值就可以被接受。當然也可以通過培養(yǎng)基培養(yǎng)菌種（孢子條或玻璃安瓿）應該被用來確定生物指示劑的熱忍耐能力（D 值） 。D 值的確定可以通過獨立的研究室來進行。? 如果適用，也要校正測量蒸汽純凈度的儀器。? 對于干熱隧道，應該使用已經校正的測量履帶的速度的儀器。生物內毒素挑戰(zhàn)實驗用品必須能在實驗室內制備和標定。為了加強過程控制，設備應該容易消毒、管道應該有傾斜設計，并有適宜的冷凝液的排放措施（如果適用） 。在設備控制方面，應該在那些控制點放置測量儀器，從而可以迅捷的偵測到不可預計變化的出現(xiàn)。在生產程序和批次記錄中應該記錄使用手動控制閥或在線滅菌操作的情況和步驟。滅菌設備應該妥善維護，以保證它穩(wěn)定和高效。諸如對穩(wěn)定時間這種性能指標參數的定期評估，對于判斷設備是否仍然保持驗證時狀態(tài)是非常重要的。30附錄五 PDA Validation of Moist Heat Sterilization Pr0cesses: Cycle Design, Development Qualification and Ongoing Control Technical Report No. 1 (2022 Revision) of PDA 摘要（濕熱滅菌選擇決策樹） 否 是產品或包裝材料是否耐熱？31采用過度殺滅法被滅菌物品的類型多孔/堅硬物品 密封的液體產品空氣去除挑戰(zhàn)試驗？ 需要空氣超壓？合適的預真空滅菌器？ 能否使用過熱水法？采用生物負載法 附錄六 采用殘存概率法時 D 值的測試及計算參閱 ISO 111381 Sterilization of health care products Biological indicators Part 1:General requirementsISO 111383 Sterilization of health care products Biological indicators Part 3: Biological indicator for moist heat sterilization processes使用預真空法使用重力置換法 使用過熱水法或蒸汽空氣混合物法使用蒸汽空氣混合物法使用任意濕熱法