【正文】 。中間產品及待包裝產品 13．2l中間產品和待包裝產品應在適當條件下貯存。 13．22外購的中間產品和待包裝產品在收貨時視同原料處理成品。 13．23成品在最終批準發(fā)放前應待驗貯存；批準放行后，應按企業(yè)所規(guī)定的條件作為合格品存放。 13．24成品的評價及其批準發(fā)放所必須的文件見第16條：質量控制規(guī)范。不合格的及回收處理的物料。 13．25不合格物料和產品應有明顯標志，并單獨存放在控制區(qū)內。它們可退回給供貨商或進行適當?shù)姆倒せ蜃鲌髲U處理。處理方法應由受權人員批準并予以記錄。 13．26某些特殊情況下，不合格產品可作返工處理。只有最終產品的質量不受影響并符合質量標準，且對質量風險做出適當評估后，方可根據(jù)經(jīng)批準的確定規(guī)程對不合格品進行返工處理。返工情況應予記錄。返工處理后的批產品應給予新的批號。 13．27只有預先經(jīng)過批準，方可將以前生產的數(shù)批合格產品或其中某一部分在某一確定生產階段并入另一批同一產品中。這樣的回收合并處理應在對潛在的質量風險(包括可能對貨架壽命的影響)做出適當評估后方可按照既定規(guī)程進行，并予以記錄。 13．28質量控制部門應考慮對返工處理后的產品或回收處理合并的成品進行附加檢驗。收回的產品 13．29收回的產品應予適當?shù)臉俗R并單獨存放在安全的區(qū)域內直至做出處理決定。處理決定應盡快做出。退回的產品 13．30從市場上退回的產品應予銷毀，除非其質量無可置疑；只有經(jīng)質量控制部門根據(jù)既定書面規(guī)程審慎地做出評價后，方可考慮將退回的產品重新發(fā)放上市或重新貼簽或與以后生產的批產品作并批處理。評價時，應考慮產品的性質、儲存條件、產品的現(xiàn)狀和歷史以及上市與退回之間的時間跨度等因素。如懷疑產品存有質量問題，盡管利用化學返工方法回收原料藥是可能的，但仍不應將產品重新發(fā)放上市或重新使用回收的原料藥。所采取的任何措施均應予以記錄。 試劑及培養(yǎng)基 13．31所有試劑和培養(yǎng)基的接收或制備情況均應予以記錄。 13．32實驗室自制試劑應按書面規(guī)程配制并貼上適當標簽，標簽應標明濃度、標定因子、使用期限，再標定日期和儲存條件等，并由配制人員簽名、注明日期。 13．33應通過陽性和陰性對照試驗來檢查培養(yǎng)基的適用性，陽性對照試驗中所接入菌種數(shù)應符合適當?shù)撵`敏度要求。 標準品／對照品 13．34可使用法定標準品／對照品；生產商供應的標準品或對照品應同法定標準品一樣經(jīng)過檢驗、批準放行并在適當條件下貯存。標準品／對照品應由專人負責存放在安全的區(qū)域內。 13．35法定標準品／對照品只適用于藥典專論所規(guī)定的用途。 13．36可通過試驗建立工作標準品或二級標準品，但應定期檢查確保其標準性。所有內控工作標準品／對照品應以法定標準品／對照品為依據(jù)。 13．37所有標準品／對照品的貯存和使用都不應損害其質量。 廢棄物料 13．38應制訂待處理廢棄物料的安全貯存規(guī)程：毒性物品、易燃性物料應按照國家法律規(guī)定貯存于經(jīng)恰當設計的獨立密封柜中。 13．39不應積聚廢棄物料。應用合適的容器存放廢棄物料，送至室外專門的收集處，定期以安全衛(wèi)生的方式進行處理。 各類雜物 14．40滅鼠劑、殺蟲劑、熏蒸劑及消毒劑不應對設備、原料、包裝材料、中間物料或成品造成污染。 14文件 14．1原則 良好的文件系統(tǒng)是質量保證體系的基本要素，它應涉及GMP的各個方面。文件系統(tǒng)的目的旨在明確所有物料的質量標準、生產和控制方法，保證所有有關人員都能夠確切了解何時、何地及如何完成各自的工作職責，以確保受權人完全掌握決定一批藥品是否能夠發(fā)放上市所必需的全部信息，或者為受權人提供審查線索以便對懷疑存有質量問題的批產品的生產全過程進行調查。文件系統(tǒng)的設計和使用應由企業(yè)自行決定。有些情況下，可將下述一些或全部文件合并為一；但通常這些文件應相互獨立。 概述 14．2應精心地設計、制訂、檢查和發(fā)放文件，其內容應與生產許可證、產品許可證的相關部分保持一致。 14．3文件應由合適的受權人批準、簽名并注明日期。文件不經(jīng)批準不得更改。 14．4文件內容不可模棱兩可，應闡明文件的標題，性質和目的。文件的布局應條理分明，便于查閱。復印文件應清晰可辨：從基準文件復制工作文件時，不得產生任何差錯。 14．5文件應定期審查和修訂。應設有一套系統(tǒng)，有效防止舊版文件的誤用。 14．6如果文件需要輸入數(shù)據(jù)，則文件應留有足夠的空間，填寫的內容應清晰、易讀、不易丟失。 14．7文件的任何修改應有簽名并注明日期；改動處，應保留原有信息并使之清晰可讀：改動的理由應予記錄。 14．8生產過程中采取的每一項活動均應記錄在案，以可追溯所有的重要生產活動。所有記錄及有關標準操作規(guī)程應至少保存至批產品有效期后一年。 14．9可使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術或其它可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料。產品工藝規(guī)程以及與所用系統(tǒng)有關標準操作規(guī)程應便于查閱，記錄的準確性應經(jīng)過核對。如果使用電子方法處理文件系統(tǒng)，只有受權人員方可通過計算機輸入或更改數(shù)據(jù)，修改和刪除情況應予記錄。應使用密碼或其它方式來限制它人登錄數(shù)據(jù)系統(tǒng)。關鍵數(shù)據(jù)輸入后，應由它人獨立進行復核。用電子方法儲存的批記錄，可備份到磁帶、縮微膠卷、打印紙或其它媒體中以保證記錄的安全性。但特別重要的是，數(shù)據(jù)資料在保存期間應便于調閱。 必要的文件 標簽 14．10容器、設備或廠房所貼標簽應清晰明了，其格式應經(jīng)過公司審批。通常較為有益的做法是，除了在標簽上使用文字說明外，同時還采用不同的顏色分別表示被標示物所處狀態(tài)(如：待檢、合格、不合格或清潔等)。 14．11所有成品藥品均應根據(jù)國家法定要求使用標簽加以標識，標簽至少應包括下述內容： (a)藥品名稱； （b)活性成份清單(如有可能，應使用國際非專利名稱)及各自含量：凈裝量，如單位藥品數(shù)、重量或體積； (c)制藥企業(yè)給定的批號； (d)藥品有效期(明確表達，而不是以編碼形式)； (e)特殊貯存條件或必要的處理注意事項： (f)使用說明和必要的告誡事項及注意事項： (g)生產工廠或公司或銷售經(jīng)理的名稱和地址。 14．12對于對照品或標準品，標簽或隨同的有關文件應表明其濃度、生產日期、有效期、第一次開封日期、儲存條件(必要時)。 質量標準及檢驗方法 14．13用于常規(guī)檢驗前，文件所述檢驗方法應根據(jù)實際所用的儀器和設備進行驗證。 14．14原料、包裝材料和成品應有經(jīng)過批準的質量標準并標注日期，標準應包括鑒別、含量、純度與質量檢驗等；必要時，應有中間產品或待包裝產品質量標準。工藝用水、溶媒和試劑(如酸和堿)也應建立相應的質量標準。14．15質量標準應由質量控制部門批準和保存。原料、中間產品、。 14．16質量標準應定期進行修改，以使其符合最新版國家藥典或其它法定標準。 14．17質量檢驗室應備有藥典、對照品／標準品、標準圖譜以及其它參考資料。原料和包裝材料的質量標準 14．18原料、內包裝材料或印刷包裝材料的質量標準一般應有對材料的描述，內容包括： (a)指定名稱(盡量使用國際非專利名稱)和內部代碼； (b)藥典專論的名稱或代號(如有)； (c)定性和定量的限度要求。 根據(jù)企業(yè)的實際情況，標準中還應加進如下內容： (a)供應商以及該物料的原始生產商； (b)印刷包裝材料的實樣： (c)取樣、檢驗方法或方法號； (d)貯存條件和注意事項。 (e)復檢前的最長貯存期。 包裝材料應符合相應的質量標準，應特別注意內包裝材料和藥品的相容性。應檢查物料是否存有關鍵和重大物理缺陷以及標識是否正確。 14．19關于檢驗方法的文件應說明根據(jù)穩(wěn)定性研究所得到的原料復檢頻率。中間產品和待包裝產品的質量標準 14．20外購或外銷的中間產品和待包裝產品應有質量標準；如果中間檢測結果用于成品的質量評價，則中間產品或待包裝成品也應制訂相應的質量標準，該質量標準應類似于原料或成品質量標準。成品的質量標準 14．21成品的質量標準應包括： (a)指定的產品名稱和使用的代碼； (b)指定的原料藥名稱(盡量使用國際非專利名稱)； (c)處方或其代號； (d)對劑型和包裝的詳細說明； (e)取樣、檢測方法或方法號： (0定性、定量的限度要求； (g)貯存條件和注意事項； (h)貨架壽命(Selflife)。工藝規(guī)程 14．22每一批量的每一產品均應有相應的經(jīng)正式批準的工藝規(guī)程。 14．23工藝規(guī)程應包括：a) 產品名稱以及與其質量標準相關的產品代碼；b)產品劑型、含量或效價和批量； c)所用原料的清單(如有，應使用國際非專利名稱)，每一原料的指定名稱、用量和代號(生產過程中可能消失的物質應作說明)； d)最終產量限度及中間產品的產量限度； e) 對生產場所和所使用的主要設備的說明； f) 關鍵設備的準備，如清洗(特別是更換產品后的清洗)、組裝、校驗、滅菌等方法或相應的方法號： g)詳細的生產作業(yè)方法／指令(如物料的核對、預處理、加入物料的順序、混合時間、溫度等)； h)所有中間控制及其合格限度； i) 必要的產品貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件； j) 必要的特別注意事項。 包裝作業(yè)指令 14．25每一產品的每一規(guī)格和每一包裝類型應分別有各自的經(jīng)正式批準的包裝作業(yè)指令。包裝作業(yè)指令通常包括下述內容： a) 產品名稱。 b)劑型、含量或效價及包裝方法； c) 最終包裝容器中的產品裝量，以數(shù)量、重量或體積表示； d)標準批量所需包裝材料清單，包括包裝材料的數(shù)量、規(guī)格、類型以及每一包裝材料質量標準的代碼或代號； e) 印刷包裝材料的樣張或復制品和實樣，注明產品批號、有效期的打印地點； f) 特別注意事項，包括確保作業(yè)前已經(jīng)清場而對生產區(qū)和設備進行的檢查； g)包裝作業(yè)說明，包括重要的輔助作業(yè)和所用設備； h) 中間控制的詳細情況，包括取樣方法及其合格限度。 批加工(Proeessing)記錄 14．26每一批產品均應有相應的批生產記錄，批生產記錄應以現(xiàn)行批準的工藝規(guī)程的相關部分為依據(jù)。在設計記錄方法時，應考慮避免抄錄差錯。 14．27生產前，應進行檢查確保設備和工作場所沒有遺留產品、文件或預定生產作業(yè)要求之外的物料，有關設備處于潔凈狀態(tài)并適于使用。檢查情況應予記錄。 14．28生產活動的同時應記錄下述內容，記錄完成后應標注日期，并由作業(yè)負責人簽名。 a) 產品名稱； b)批號； c) 生產及重要工序的開始日期和時間以及完成日期和時間； d)每一生產工序的負責人姓名；e) 各重要生產階段操作者的姓名縮寫：必要時，應有對每一操作(如：稱重)進行檢查的人員的姓名縮寫； f) 每一原料的批號和／或化驗控制號及實際重量(包括投入的經(jīng)回收或返工處理所得物料的批號及數(shù)量)； g)有關生產作業(yè)或事務以及所用主要設備。 h) 中間控制實施情況，實施人員姓名的縮寫及所得結果； i) 不同生產階段或相關生產階段所得產量，以及對實際產量嚴重偏離預期產量的評價說明和解釋； j)對一些特殊問題的注釋，包括對經(jīng)簽字批準的偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明。批包裝記錄 14．29每批或其中某一分批應保存有相應的批包裝記錄。包裝記錄應以包裝作業(yè)指令的相關部分為依據(jù)。設計記錄方法時，應考慮避免抄錄差錯。 14．30包裝開始前，應進行檢查確保設備和工作場所沒有遺留產品、文件以及預定包裝作業(yè)要求之外的其它物料，設備應處于清潔狀態(tài)并適于使用。檢查情況應予記錄。 14．31包裝作業(yè)的同時，應記錄下列內容，并由作業(yè)負責人簽注姓名(或輸入電子密碼)和日期： a) 產品名稱、批號、待包裝產品的數(shù)量；成品批號，預計產量和實得產量及其數(shù)額平衡核算； b)包裝日期和時間： c) 包裝作業(yè)負責人姓名； d)各重要階段操作人員姓名的縮寫； e) 根據(jù)包裝作業(yè)指令所進行的檢查，包括中間控制結果； f) 包裝作業(yè)的詳細情況，包括所用設備及包裝生產線的代號：必要時，應有保存未包裝產品的指令或未包裝產品返回貯存區(qū)的記錄； g)所用印刷包裝材料的樣品，包括印有批號、有效期及其它打印內容的印刷包裝材料的實樣； h) 對一些特殊問題的注釋，包括對經(jīng)簽字批準的偏離包裝作業(yè)指令的偏差情況的詳細說明； i) 發(fā)放、使用、銷毀或返回庫區(qū)的所有印刷包裝材料和待包裝產品的數(shù)量、代號或標識和實得產量，以便進行物料數(shù)額平衡檢查。標準操作規(guī)程(SOPs)和記錄 14．32每一原料、內包裝材料和印刷包裝材料應有有關接收的標準操作規(guī)程和相應記錄。 14．33收貨記錄應包括如下內容： a) 交貨單和包裝容器所注物料名稱： b) 企業(yè)內部所用物料名稱和／或代號(如不同于(a))； c) 接收日期：d) 供應商的名稱；可能情況下應包括生產商的名稱；e)生產商給定的批號或代號； f) 接收的總量和包裝數(shù)； g)接收后，企業(yè)所指定的批號； h)有關說明(如容器的狀況)。 14．34關原料、包裝材料或其它物料的內部標識、待驗和儲存應制訂書面的標準操作規(guī)程。 14．35每一儀器和設備都應有相應的標準操作