【正文】 所用的設(shè)備，各工序添加各種物料的名稱、規(guī)格及數(shù)量，關(guān)鍵工藝步驟的細(xì)節(jié)，關(guān)鍵控制參數(shù)（時(shí)間、溫度、壓力等）和監(jiān)控點(diǎn)；取樣方法及要求、中間控制及其標(biāo)準(zhǔn)；必要時(shí)，需說明完成某一工序和/或整個(gè)工藝過程的時(shí)限；按工藝步驟或時(shí)間計(jì)算的預(yù)期產(chǎn)率范圍；原料藥生產(chǎn)過程中需遵循的預(yù)防措施及注意事項(xiàng)?！髽?biāo)有名稱和代碼（代表質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）的原料和中間體的完整清單?！鬁?zhǔn)確說明每種原料和中間體的投料量或投料比，包括計(jì)量單位。如果投料量不是固定的，應(yīng)注明每批批量或產(chǎn)率的計(jì)算方法。此外，歡迎包括數(shù)量合理變動(dòng)范圍?！鬄楸ＷC中間體或原料藥適用性而制訂的貯存要求，包括標(biāo)簽、包裝材料的特殊貯存條件及期限。3. 檢查要點(diǎn)。 是否按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)； 內(nèi)容是否齊全，能否作為原料藥生產(chǎn)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)； 內(nèi)容與其品種的生產(chǎn)質(zhì)量實(shí)際要求是否相符合； 工藝規(guī)程的修訂，是否按制訂時(shí)的程序辦理修訂審批手續(xù)； 操作規(guī)程的制訂，內(nèi)容是否具體，可操作并符合生產(chǎn)實(shí)際； 是否存在以下問題：文件編制不符合工藝規(guī)程的基本要求，文件過多重復(fù)，文件構(gòu)不成完整的系統(tǒng)，文件內(nèi)容缺乏可操作性，如缺乏溫度、流量、壓力、濃度、攪拌速度、時(shí)間、淋洗次數(shù)等控制參數(shù)； 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的修訂，是否按規(guī)定程序辦理審批手續(xù)。6701 產(chǎn)品是否進(jìn)行物料平衡檢查。物料平衡計(jì)算結(jié)果超出規(guī)定范圍時(shí)，是否進(jìn)行調(diào)查，在得出合理解釋、確認(rèn)無潛在質(zhì)量事故后，再按正常產(chǎn)品處理。1. 檢查原料藥生產(chǎn)規(guī)定工序的實(shí)際收率是否在允許范圍內(nèi)，物料平衡限度是否列入工藝規(guī)程/批生產(chǎn)記錄。2. 物料平衡是否按生產(chǎn)工序進(jìn)行；是否按規(guī)定的限度范圍，進(jìn)行檢查確認(rèn)。3. 出現(xiàn)偏差時(shí)的記錄，偏差情況的處理、分析和結(jié)論。4. 對(duì)物料平衡的確認(rèn)，有無質(zhì)量管理部門或車間主管人員的審核。6801 批生產(chǎn)記錄是否及時(shí)填寫、字跡清晰、內(nèi)容真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，并由操作人及復(fù)核人簽名。1. 空白的批生產(chǎn)記錄發(fā)放之前，應(yīng)當(dāng)檢查版本是否正確，并建立發(fā)放記錄。2. 批生產(chǎn)記錄是否具有可追溯性。3. 批生產(chǎn)記錄中有無偏差記錄、調(diào)查、評(píng)估的內(nèi)容。4. 審查填寫的內(nèi)容與所制訂的工藝規(guī)程以及相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是否相符合。5. 審查填寫的內(nèi)容是否真實(shí)、可靠，數(shù)據(jù)是否完整。6. 記錄填寫是否及時(shí)，字跡清晰。7. 記錄有無操作人、復(fù)核人簽名。8. 返工應(yīng)有相應(yīng)的返工記錄。*6802 批生產(chǎn)記錄是否保持清潔、無撕毀和任意涂改現(xiàn)象。批生產(chǎn)記錄填寫錯(cuò)誤時(shí)，是否按規(guī)定更改。批生產(chǎn)記錄是否按批號(hào)歸檔，保存至藥品有效期后一年。1. 記錄更改方式是否正確。2. 記錄的保存和管理是否符合規(guī)定。6803 原料藥的生產(chǎn)記錄是否具有可追蹤性，其批生產(chǎn)記錄至少?gòu)拇制返木乒ば蜷_始。查實(shí)際批生產(chǎn)記錄的如下內(nèi)容：1. 日期，某些情況下還需記錄時(shí)間。2. 批記錄是否從粗品的精制開始。3. 主要設(shè)備（如反應(yīng)釜、干燥器、磨粉機(jī)等）的編號(hào)或標(biāo)識(shí)。4. 每批所用原料、中間體或任何用于生產(chǎn)的返工物料的重量、單位、批號(hào)。5. 記錄關(guān)鍵工藝的實(shí)際數(shù)值。6. 取樣。7. 每個(gè)關(guān)鍵操作步驟的操作人員、主管或復(fù)核人員的簽名。8. 中間控制和化驗(yàn)室的測(cè)試結(jié)果。9. 每個(gè)工序或時(shí)間段的實(shí)際產(chǎn)率。10. 對(duì)中間體或原料藥的包裝材料和標(biāo)簽的說明。11. 原料藥或中間體的商業(yè)標(biāo)簽的說明。12. 對(duì)發(fā)現(xiàn)的異常情況進(jìn)行的查處及評(píng)估意見，或注明調(diào)查專題報(bào)告的索引號(hào)，可進(jìn)行追溯查詢。13. 放行測(cè)試的結(jié)果。*6901 藥品是否按規(guī)定劃分生產(chǎn)批次，并編制生產(chǎn)批號(hào)。1. 原料藥混合批號(hào)的有效期應(yīng)以生產(chǎn)日期最早批號(hào)的有效期為混合批號(hào)的有效期。進(jìn)行混合的原料批必須是按同一工藝生產(chǎn)、符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的，且應(yīng)具有可追溯性的批生產(chǎn)記錄。2. 是否有批號(hào)編制系統(tǒng)的SOP，確保每批中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品或成品都有特定的批號(hào)。3. 批號(hào)編制系統(tǒng)的SOP是否能確保同一批號(hào)不會(huì)重復(fù)出現(xiàn)（包括返工批）。4. 批號(hào)給定后是否立即記錄（如記錄在工作日志中），批號(hào)記錄的內(nèi)容應(yīng)包括給定批號(hào)的日期、產(chǎn)品名稱和批量。5. 在有效受控的條件下（通過驗(yàn)證或檢驗(yàn)，確保降解物或微生物的污染不影響原料藥的質(zhì)量），允許將上一批號(hào)的同一中間體或原料藥的剩余物帶入下幾個(gè)連續(xù)批號(hào)。6. 任何情況下，都不允許將不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批分成小批與其他符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批混合，或?qū)⑼素浀脑纤幰酝惙绞交厥仗幚怼?001 生產(chǎn)前是否確認(rèn)無上次生產(chǎn)遺留物。1. 相關(guān)的管理文件。2. 實(shí)施確認(rèn)的記錄并現(xiàn)場(chǎng)抽查。7002 是否有防止塵埃產(chǎn)生和擴(kuò)散的有效措施。是否采取了適當(dāng)?shù)募夹g(shù)手段或管理措施來防止交叉污染，例如：1. 在隔離區(qū)內(nèi)生產(chǎn)藥品（如青霉素），或采用階段式生產(chǎn)方式（時(shí)間間隔），生產(chǎn)一階段后隨即進(jìn)行清潔。2. 有適當(dāng)?shù)木彌_間、壓差及空氣凈化手段。3. 設(shè)直排風(fēng)或減少循環(huán)風(fēng)量。4. 在易發(fā)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員穿戴防護(hù)服。5. 采用有效的清潔和降低污染的方法/程序。6. 使用“全封閉生產(chǎn)系統(tǒng)”。7. 對(duì)殘留物進(jìn)行監(jiān)測(cè)。8. 標(biāo)明設(shè)備的清潔狀態(tài)。*7003 不同品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作是否在同一操作間同時(shí)進(jìn)行。*7004 有數(shù)條包裝線同時(shí)包裝時(shí)，是否采取隔離或其他有效防止污染和混淆的設(shè)施。1. 相關(guān)的管理文件。2. 同一室內(nèi)是否同時(shí)或連續(xù)生產(chǎn)不同的產(chǎn)品。3. 有效的設(shè)施或措施。*7005 無菌藥品生產(chǎn)直接接觸藥品的包裝材料是否回收使用。1. 相關(guān)的管理文件。2. 按國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不得重復(fù)使用的玻璃瓶是否回收使用。3. 檢查其包裝材料的購(gòu)入、領(lǐng)取、發(fā)放、使用記錄。7006 是否有防止物料及產(chǎn)品所產(chǎn)生的氣體、蒸汽、噴霧物或生物體等引起交叉污染的措施。1. 相關(guān)的管理文件。2. 采取的措施或設(shè)施。7007 是否有書面規(guī)程，明確規(guī)定無菌藥品生產(chǎn)直接接觸藥品的包裝材料、設(shè)備和其他物品的清洗、干燥、滅菌到使用的最長(zhǎng)貯存時(shí)間。1. 相關(guān)的管理文件。2. 清洗、干燥、滅菌的時(shí)間及使用期限的標(biāo)識(shí)。7008 無菌藥品的藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時(shí)間間隔是否有明確規(guī)定。1. 相關(guān)的管理文件。2. 保證在規(guī)定間隔時(shí)間內(nèi)完成滅菌的設(shè)備生產(chǎn)能力，計(jì)算其能否保證在限定的時(shí)間內(nèi)完成。7009 每一生產(chǎn)操作間或生產(chǎn)用設(shè)備、容器是否有所生產(chǎn)的產(chǎn)品或物料名稱、批號(hào)、數(shù)量等狀態(tài)標(biāo)志。1. 相關(guān)的管理文件。2. 查物料、中間體容器、主要生產(chǎn)設(shè)備是否有適當(dāng)標(biāo)志標(biāo)明被加工產(chǎn)品或物料的名稱及其含量或效價(jià)、批號(hào)。7013 原料藥生產(chǎn)使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操作時(shí)，是否有避免污染措施。物料、中間產(chǎn)品和原料藥在廠房?jī)?nèi)或廠房間的流轉(zhuǎn)是否有避免混淆和污染的措施。1. 相應(yīng)的管理文件。2. 現(xiàn)場(chǎng)檢查。7014 原料藥生產(chǎn)是否建立發(fā)酵用菌種保管、使用、儲(chǔ)存、復(fù)壯、篩選等管理制度，并有記錄。1. 應(yīng)建立生產(chǎn)用菌種的原始種子批、主代種子批和工作種子批系統(tǒng)。2. 種子批系統(tǒng)應(yīng)有生產(chǎn)用菌種的原始來源、菌種特征鑒定、傳代譜系、菌種是否 為單一純微生物、生產(chǎn)和培育特征、最適宜保存條件等完整資料。3. 各種子批應(yīng)分別在能保持菌種活力、防止污染的適當(dāng)?shù)臈l件下保存。4. 菌種的使用和儲(chǔ)存應(yīng)有記錄。5. 菌種應(yīng)根據(jù)情況進(jìn)行周期性的檢測(cè)，確認(rèn)其適用性。6. 應(yīng)只有授權(quán)人員才能進(jìn)入細(xì)胞庫(kù)（ICH標(biāo)準(zhǔn)）。*7101 是否根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選用工藝用水，工藝用水是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是否根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果，規(guī)定檢驗(yàn)周期，是否定期監(jiān)控并有完整記錄。1. 查工藝用水系統(tǒng)的合理性。2. 無菌原料藥精制工藝用水及直接接觸無菌原料藥的包裝材料的最后洗滌用水應(yīng)符合注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（ICH標(biāo)準(zhǔn)）。3. 非無菌原料藥精制工藝用水應(yīng)符合純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。4. 工藝用水應(yīng)制訂微生物或細(xì)菌內(nèi)毒素限度標(biāo)準(zhǔn)。5. 工藝用水水質(zhì)控制的檢驗(yàn)周期及檢驗(yàn)項(xiàng)目。6. 工藝用水檢驗(yàn)記錄。7. 工藝用水取樣點(diǎn)及使用點(diǎn)的設(shè)置及監(jiān)控記錄。7201 成品是否有批包裝記錄，記錄內(nèi)容是否完整。1. 檢查包裝作業(yè)的如下內(nèi)容： 原料藥名稱、批號(hào)、待包裝品數(shù)量、預(yù)計(jì)產(chǎn)量； 包裝日期和時(shí)間； 各重要階段操作人員姓名的縮寫及包裝作業(yè)負(fù)責(zé)人簽名； 包裝機(jī)/包裝線編號(hào)； 關(guān)鍵檢查（如批號(hào)、日期、標(biāo)簽數(shù)）操作人及復(fù)核人簽名； 批包裝記錄中附所用印刷材料的實(shí)樣； 廢品數(shù)量、抽樣量、實(shí)得產(chǎn)量數(shù)據(jù)； 超出規(guī)定范圍時(shí)進(jìn)行調(diào)查處理的說明。2. 批包裝記錄是否納入批生產(chǎn)記錄。7202 藥品零頭包裝合為一個(gè)合箱時(shí)，批號(hào)是否超過兩個(gè)。合箱外是否標(biāo)明組成合箱藥品的批號(hào)，并建立合箱記錄。1. 相應(yīng)的管理文件。2. 合箱情況的記錄。3. 在包裝上的批號(hào)標(biāo)識(shí)。7203 原料藥生產(chǎn)中可以重復(fù)利用的包裝容器，是否根據(jù)書面程序清洗干凈，并去除原有的標(biāo)簽。容器被重新使用時(shí)，應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定程序進(jìn)行清潔，并去除以前所有的標(biāo)簽。7301 藥品的每一生產(chǎn)階段完成后是否由生產(chǎn)操作人員清場(chǎng)，填寫清場(chǎng)記錄內(nèi)容。清場(chǎng)記錄內(nèi)容是否完整，是否納入批生產(chǎn)記錄。1. 相應(yīng)的管理文件。2. 清場(chǎng)的操作規(guī)程。3. 清場(chǎng)記錄是否作為批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容，納入批生產(chǎn)記錄。4. 生產(chǎn)操作現(xiàn)場(chǎng)比較復(fù)雜時(shí)，可設(shè)清場(chǎng)合格證并由清場(chǎng)人員及復(fù)查人簽名。原料藥的發(fā)酵生產(chǎn)過程應(yīng)采取有效措施，避免微生物的污染。1. 需接種、轉(zhuǎn)種或無菌添加培養(yǎng)基、緩沖液和氣體的，應(yīng)盡可能采用閉口或密閉的系統(tǒng)。如果接種、轉(zhuǎn)種或加料（培養(yǎng)基、緩沖液）需在容器敞口時(shí)進(jìn)行，應(yīng)有相應(yīng)控制措施，將污染的風(fēng)險(xiǎn)降到最小。2. 原料藥的質(zhì)量存在微生物污染風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，容器敞口的操作應(yīng)在生物安全柜中或類似的控制環(huán)境中進(jìn)行。3. 操作人員應(yīng)穿適宜的無菌工作服，并采取相應(yīng)措施處理培養(yǎng)物。4. 關(guān)鍵操作參數(shù)（如溫度、pH、攪拌速度、通氣量、壓力）應(yīng)予監(jiān)控，確保與生產(chǎn)工藝規(guī)程一致。5. 對(duì)菌體生長(zhǎng)、活性、繁殖速率（必要時(shí)）也應(yīng)予監(jiān)控。6. 非關(guān)鍵參數(shù)可不予監(jiān)控。7. 發(fā)酵設(shè)備使用后應(yīng)清洗、消毒或滅菌。8. 發(fā)酵用培養(yǎng)基必要時(shí)應(yīng)在使用前滅菌。9. 發(fā)酵生產(chǎn)中應(yīng)建立染菌處理程序，并保存污染的處理記錄。應(yīng)有合適的程序來檢測(cè)染菌，并決定糾偏措施。處理程序應(yīng)包括確定污染對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響、去除設(shè)備和系統(tǒng)中的污染并恢復(fù)到正常狀態(tài)的方法。應(yīng)根據(jù)需要，對(duì)發(fā)酵過程檢出的外來微生物進(jìn)行鑒別，并對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的后果進(jìn)行評(píng)估。在處理產(chǎn)出的外來微生物應(yīng)綜合考慮以上各種情況。10. 應(yīng)保存污染及處理的完整記錄。11. 在品種更換時(shí)，對(duì)公用設(shè)備進(jìn)行清潔后，必要時(shí)需進(jìn)行額外檢測(cè)，以便將交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降到最小。溶劑、中間體或原料藥應(yīng)按規(guī)定的方法回收，建立相應(yīng)的管理制度和回收記錄。回收的溶劑、中間體或原料藥應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。1. 如回收的方法通過驗(yàn)證，且回收的反應(yīng)物、中間體或活性藥用成分符合使用標(biāo)準(zhǔn)，可以從母液或?yàn)V液中將其回收使用。2. 如有經(jīng)批準(zhǔn)的監(jiān)控程序，能保證溶劑在重新使用或與其他溶劑混合前符合規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，可以將回收溶劑用于同一工藝或不同的工藝過程。3. 如有驗(yàn)證數(shù)據(jù)證明回收的溶劑、試劑和新溶劑、試劑混合后對(duì)工藝過程無不利影響，則可以將他們合并使用。4. 使用回收溶劑、母液和其他回收物質(zhì)時(shí)，應(yīng)當(dāng)有完整的記錄。九、質(zhì) 量 管 理7401 質(zhì)量管理部門是否受企業(yè)負(fù)責(zé)人直接領(lǐng)導(dǎo)。1. 審查組織機(jī)構(gòu)和職責(zé)。2. 除質(zhì)量管理部門外，任何部門或個(gè)人均無權(quán)對(duì)物料或產(chǎn)品作出發(fā)放使用或投放市場(chǎng)的決定。3. 企業(yè)負(fù)責(zé)人有權(quán)委托其部屬分管質(zhì)量管理部門的日常工作，但一旦出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量事故時(shí)，企業(yè)負(fù)責(zé)人仍負(fù)有法律責(zé)任。4. 原料藥生產(chǎn)中，質(zhì)量的責(zé)任由參與原料藥生產(chǎn)和質(zhì)量管理的所有部門和人員共同承擔(dān)，質(zhì)量管理部門及生產(chǎn)管理部門的主要職責(zé)參見0301條相關(guān)說明。7402 質(zhì)量管理和檢驗(yàn)人員的數(shù)量是否與藥品生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。7403 是否有與藥品生產(chǎn)規(guī)模、品種、檢驗(yàn)要求相適應(yīng)的場(chǎng)所、儀器、設(shè)備。1. 質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)有受其支配的實(shí)驗(yàn)室。2. 質(zhì)量管理部門及實(shí)驗(yàn)室配置的設(shè)施、人員是否足以保證對(duì)起始原料、包裝材料、中間產(chǎn)品、原料藥進(jìn)行取樣、檢查、檢驗(yàn)并進(jìn)行潔凈區(qū)環(huán)境的監(jiān)測(cè)。3. 是否有足夠的具有較高素質(zhì)的人員能履行制訂及審批企業(yè)實(shí)施GMP所需的各種文件和規(guī)程的職責(zé)。*7501 質(zhì)量管理部門是否履行制定和修訂物料、中間產(chǎn)品和產(chǎn)品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程的職責(zé)。1. 在質(zhì)量管理部門職責(zé)中是否予以說明。2. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和測(cè)試方法應(yīng)與注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)一致。3. 企業(yè)可制訂物料（起始原料、溶劑、輔料、包裝材料）、中間體、原料藥的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。4. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣計(jì)劃、測(cè)試程序、變更管理等文件，應(yīng)由有相關(guān)組織機(jī)構(gòu)起草，并由質(zhì)量管理部門審核、批準(zhǔn)。5. 無菌原料藥應(yīng)測(cè)定微粒數(shù)量，設(shè)定產(chǎn)品中有機(jī)溶劑的殘留標(biāo)準(zhǔn)并批批檢驗(yàn)（FDA標(biāo)準(zhǔn)）。6. 應(yīng)制訂原料藥殘留溶媒和雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)，保證原料藥的質(zhì)量及穩(wěn)定性（FDA標(biāo)準(zhǔn)）。7502 質(zhì)量管理部門是否履行制定取樣和留樣制度的職責(zé)。1. 每批原料藥的留樣是否保留至藥品有效期后一年。2. 原料藥的留樣是否以最終包裝或模擬包裝形式在標(biāo)簽注明的條件下保存。3. 物料或原料藥的留樣量是否能滿足兩次復(fù)檢的全項(xiàng)檢驗(yàn)量（ICH標(biāo)準(zhǔn)）。4. 檢查取樣和留樣樣品的管理規(guī)程。5. 檢查留樣觀察記錄。7503 質(zhì)量管理部門是否履行制定檢驗(yàn)用設(shè)備、儀器、試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品（或?qū)φ掌罚?、滴定液、培養(yǎng)基、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等管理辦法的職責(zé)。1. 質(zhì)量管理部門職責(zé)中是否予以明確。2. 相關(guān)管理文件。 原料藥的質(zhì)量檢定應(yīng)有合適的標(biāo)準(zhǔn)品（或?qū)φ掌罚?biāo)準(zhǔn)品（或?qū)φ掌罚┑膩碓?、?chǔ)存、使用應(yīng)有完整記錄。 從法定機(jī)構(gòu)購(gòu)入的標(biāo)準(zhǔn)品可直接使用；無法從法定機(jī)構(gòu)獲得標(biāo)準(zhǔn)品時(shí)，可自制工作對(duì)照品，工作對(duì)照品應(yīng)