【文章內容簡介】 。*3901 物料是否符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規(guī)程或其他有關標準，不得對藥品的質量產(chǎn)生不良影響。1. 原、輔料藥國家藥品質量標準/企業(yè)內控質量標準。2. 包裝材料（包括內、外包裝材料）標準。3. 國家管理的內包裝材料的生產(chǎn)企業(yè)，國家批準生產(chǎn)的許可證和生產(chǎn)批件。4. 企業(yè)可通過驗證建立物料的內控標準，無任何標準的物料不得用于原料藥生產(chǎn)。3902 原料、輔料是否按批取樣檢驗。1. 查相應管理文件。2. 購進物料時，是否附供貨商的質量檢驗報告書。3. 抽查某批物料的進貨量、樣本數(shù)、取樣時間、取樣量、取樣容器，看是否按批、按書面規(guī)定取樣；取樣后，被取樣物料包裝的密封、標記情況，樣品的登記、貯存和分發(fā)（化驗室）情況。4. 留樣觀察樣品的登記和貯存。5. 工藝助劑、有害或劇毒的原料、其他特殊物料或由同一集團公司內部或總廠分廠間轉移的物料可以不檢驗，先決條件是取得制造商檢驗報告，證明它們符合規(guī)定的質量標準。在物料到貨驗收時，如對容器、標簽和批號的現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)與合同和檢驗報告書不符時，應報告質量及物料部門及時處理。6. 現(xiàn)場考察取樣過程，看是否在規(guī)定的地點、用規(guī)定的方法取樣，避免取樣的物料受到污染或污染其他物料。3903 進口原料藥、中藥材、中藥飲片是否有口岸檢驗所的藥品檢驗報告。4101 物料是否從符合規(guī)定的單位購進，是否按規(guī)定入庫。1. 根據(jù)質量管理部門批準的供貨商清單，抽查進貨貨源。2. 查物料管理規(guī)程，看物料入庫時，是否進行了檢驗、驗收、核對（參見3801條）。4201 待驗、合格、不合格物料是否嚴格管理。1. 檢查相應的管理文件。2. 分區(qū)管理的設施、條件和標識。3. 色標管理的實施是否切實可靠。4. 退貨是否有效隔離并有相應處理及記錄。5. 是否有不合格品的有效隔離、處理及記錄。*4202 不合格的物料是否專區(qū)存放，是否有易于識別的明顯標志，并按有關規(guī)定及時處理。1. 不合格物料的專區(qū)存放，基本原則是有效隔離。2. 應有明顯的狀態(tài)標識（色標管理）。3. 應及時處理并有相應記錄。4301 有特殊要求的物料、中間產(chǎn)品和成品是否按規(guī)定條件儲存。1. 特殊貯存條件（按國家藥品質量標準規(guī)定）。2. 是否按規(guī)定的貯存條件存放，是否超過規(guī)定的存放時限。3. 特殊貯存條件的溫、濕度監(jiān)控記錄。4. 查相關的管理文件和記錄，看不符合貯存條件的物料如何處理。4302 固體原料和液體原料是否分開儲存，是否有防止揮發(fā)性物料污染其他物料的措施；炮制、整理加工后的凈藥材是否使用清潔容器或包裝，凈藥材是否與未加工、炮制的藥材嚴格分開。1. 固體、液體原料應分開儲存。2. 固體物料應離地儲存，留有適當空間，便于清潔、取樣和檢查。3. 揮發(fā)性物料的貯存是否設專庫、有排風設施，其貯存條件應能避免其污染其他物料。4. 大型液體貯存容器及附屬管路應有標識。5. 中藥材見《中藥制劑GMP檢查指南》。*4401 麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品（藥材）是否按規(guī)定驗收、儲存、保管。1. 相關管理文件。2. 貯存規(guī)定（按國家有關規(guī)定，專庫、雙人雙鎖等）。3. 有無購入批件，驗收、入庫、領用、發(fā)放記錄。4. 抽查帳、物、卡相符情況。4409 易燃、易爆和其他危險品是否按規(guī)定驗收、儲存、保管。1. 現(xiàn)場檢查相應的儲存條件，安全、防火設施。2. 驗收、入庫、發(fā)放記錄；帳、物、卡相符情況。3. 檢查在室外或敞開式庫房的腐蝕性物質、易爆炸性物料等，看標識是否脫落，易造成混淆和差錯，發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象時，應制訂糾偏措施。4501 物料是否在規(guī)定的有效期/貯存期內使用，到有效期時，是否按規(guī)定復驗；儲存期內如有特殊情況是否及時復驗。1. 是否通過穩(wěn)定性考察或根據(jù)供貨商提供的技術資料確定物料儲存期。2. 對檢驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計、分析、檢查復檢期及貯存期的制訂的實驗依據(jù)。3. 近儲存期時，應按規(guī)定復檢，復檢后，須給定修改后的貯存期，不得無限期延長儲存期。4. 儲存過程中發(fā)生特殊情況時需復檢。5. 查相應的管理文件，包括對記錄、歸檔的要求。*4601 藥品標簽、使用說明書是否與藥品監(jiān)督管理部門批準的內容、式樣、文字相一致。印有與標簽內容相同的藥品包裝物，是否按標簽管理。1. 原料藥無使用說明書，但有紙盒、小紙箱等印刷包裝材料，后者采用與標簽管理相同的原則（以下略）。2. 相關的管理文件，包括印刷版本的管理及對供貨商的特殊要求，防止印刷過程中可能發(fā)生的混淆和差錯。3. 建立標簽標準，包括文字內容、顏色裝飾性內容、紙質、核對用編碼或計算機條碼等。4. 抽查標準，看標簽是否按文件要求管理，即有起草、復核、批準手續(xù)。*4602 標簽、使用說明書是否經(jīng)質量管理部門校對無誤后印制、發(fā)放、使用。4701 標簽、使用說明書是否由專人保管、領用。1. 相關的管理文件。2. 質量管理部門是否設專人負責標簽管理。3. 訂貨合同須附標準，驗收時須質量管理部門專人核對。4. 倉儲部是否設專人負責保管、發(fā)放，車間是否設專人負責領用。4702 標簽、使用說明書是否按品種、規(guī)格專柜（庫）存放，是否憑批包裝指令發(fā)放，是否按照實際需要量領取。1. 查相關管理文件，看是否明確規(guī)定標簽物料平衡的允許范圍，非指定人員不得隨意替代指定人員履行標簽管理的責任。2. 專人專庫或專柜上鎖。3. 抽查按批包裝指令規(guī)定的發(fā)放數(shù)量。4703 標簽是否記數(shù)發(fā)放，由領用人核對、簽名。標簽使用數(shù)、殘損數(shù)記剩余數(shù)之和是否與領用數(shù)相符。4704 印有批號的殘損標簽或剩余標簽是否由專人銷毀，是否有記數(shù)，發(fā)放、使用、銷毀是否有記錄。1. 相關管理文件中是否明確規(guī)定標簽數(shù)額平衡的計算方法。2. 查領、用、退回、銷毀數(shù)量是否納入批生產(chǎn)記錄中。從實際批生產(chǎn)記錄中查標簽數(shù)額平衡情況。3. 查是否有已打批號或包裝過程中出現(xiàn)的廢標簽的處理規(guī)程。4. 檢查是否有成批或量大的不合格標簽銷毀方法的規(guī)程，在規(guī)程中規(guī)定被銷毀標簽品名、規(guī)格、銷毀數(shù)量、銷毀日期、銷毀方式、QA監(jiān)控員簽字等。5. 按規(guī)程進行現(xiàn)場檢查。6. 包裝操作中用于印刷標簽的設備應加以監(jiān)控，以確保所有印刷的內容與包裝操作的實際情況相符合。7. 批包裝記錄中應附一張已打印批號的標簽的樣本，如包裝過程中使用了二個不同批號的標簽，則應分別各附一張樣本。五、衛(wèi) 生4801 企業(yè)是否建立各項衛(wèi)生管理制度，有各種防止污染措施，并由專人負責。1. 應制訂原料藥和中間體生產(chǎn)時必須遵循的清潔規(guī)程。清潔規(guī)程應盡量詳細，以使不同人員生產(chǎn)不同原料藥時，均能達到預期的清潔要求。2. 視實際情況，車間不一定設廢物間，但需使用有醒目標志的適當容器，對生產(chǎn)中的廢棄物及時處理。3. 清潔規(guī)程應足夠詳細，通常包括以下各個方面： 不同設備清潔人員的職責； 清潔的方法和程序，必要時的消毒或滅菌方法； 所用工具、清潔劑、濃度或稀釋方法； 設備拆洗方法和安裝方法，以確保清潔效果； 取去上一批的標識； 清潔、消毒或滅菌的參數(shù)，如壓力、溫度、流量、時間、沖洗次數(shù)等； 根據(jù)產(chǎn)品工藝特點，規(guī)定生產(chǎn)結束后至清潔之間的最長允許時間。 已清潔設備可保留的最長時間，在再次使用前，對設備進行再清潔的方法； 規(guī)定清潔后設備中殘留量可接受的標準，并說明理由。4901 是否按生產(chǎn)要求和空氣潔凈級別制定廠房清潔規(guī)程，內容是否包括：清潔方法、程序、間隔時間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。4902 是否按生產(chǎn)要求可空氣潔凈級別制定設備清潔規(guī)程，內容是否包括：清潔方法、程序、間隔時間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。1. 多品種原料生產(chǎn)線更換品種時，必須對設備進行徹底清潔。2. 在同一設備連續(xù)生產(chǎn)同一品種時，應在規(guī)定的批次間隔內對設備進行清潔。3. 如有影響產(chǎn)品質量的殘留物，更換批次時，應對設備進行徹底清潔。4. 本批原料藥生產(chǎn)時，必須記錄通用設備中前批產(chǎn)品的品種、批號及日期，以方便對可能的交叉污染進行追溯調查。5. 特定的中間產(chǎn)品、原料藥的生產(chǎn)和儲存可使用專用設備和容器。6. 無菌生產(chǎn)設備清潔完成后，應將設備或管路中的水排空，必要時做干燥處理。7. 無菌生產(chǎn)設備采用高壓飽和蒸汽滅菌時，應在溫度較低的地方放置生物指示劑和溫度傳感器。8. 使用甲醛作為滅菌劑時，應對設備、容器表面的甲醛殘留物進行檢測。4903 是否按生產(chǎn)要求和空氣潔凈級別制定容器清潔規(guī)程，內容是否包括：清潔方法、程序、間隔時間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。1. 生產(chǎn)企業(yè)應建立相應的衛(wèi)生規(guī)程，包括人員、設備、廠房、容器、衛(wèi)生間、潔具間、清洗間、生產(chǎn)過程中設備和管路的清潔和消毒等（參見清潔驗證的內容）。2. 檢查規(guī)程的執(zhí)行情況，特別注意清潔工具及清潔用具的使用、清潔及貯存過程中的防污染措施。3. 不同潔凈區(qū)域或操作間是否有相應的清潔規(guī)程，清潔規(guī)程的內容是否齊全、具有可操作性。4. 檢查清潔和消毒記錄（參見4801～4902條）。5001 生產(chǎn)區(qū)是否存放非生產(chǎn)物品和個人雜物，生產(chǎn)中的廢棄物是否及時處理。1. 相應的衛(wèi)生管理文件。2. 吸煙、喝飲料及存放食品等個人雜物僅限于生產(chǎn)區(qū)外的指定場所。5101 更衣室、浴室及廁所的設置是否對潔凈室（區(qū)）產(chǎn)生不良影響。1. 盥洗間應有冷熱水、洗滌劑/消毒劑，并安裝烘手器，方便人員清潔及手消毒。2. 盥洗間應與生產(chǎn)區(qū)隔離，但應方便員工使用。3. 有相應的衛(wèi)生管理及清潔規(guī)程，有專人負責清潔。5201 工作服的選材是否與生產(chǎn)操作和空氣潔凈級別要求相一致，且不得混用。結晶工作服的質地是否光滑、不產(chǎn)生靜電，不脫落纖維和顆粒物。1. 工作服的管理文件。2. 不同潔凈要求工作服的選材是否合理。3. 廣義的工作服應包括衣、褲、帽、鞋、短襪等。5202 無菌工作服的式樣及穿戴方式是否能包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。1. 是否有無菌工作服管理文件及穿戴的操作規(guī)程。2. 現(xiàn)場查看穿戴方式及式樣是否合理。5203 不同空氣潔凈級別使用的工作服是否分別清洗、整理，必要時消毒或滅菌，是否制定清洗規(guī)程。5204 100，000級以上區(qū)域的潔凈工作服是否在潔凈室（區(qū)）內洗滌、干燥、整理，必要時是否按要求滅菌。1. 應設置不同潔凈區(qū)使用的工作服清洗、整理、存放的洗衣間。2. 300，000級的潔凈工作服可在非潔凈室（區(qū)）洗衣房內洗滌、干燥、整理。3. 100，000級以上區(qū)域使用的潔凈工作服應在潔凈室（區(qū)）內洗滌、干燥、整理，必要時按要求滅菌。4. 10，000級以上無菌操作區(qū)使用的工作服應在10，000級洗衣間清洗、并經(jīng)滅菌后送入無菌區(qū)操作。5. 清洗、消毒或滅菌的記錄。6. 清洗、消毒或滅菌的時間及使用期限的標識。7. 是否有減少污染的措施，如同一級別工作服，因不同工段污染情況不同，但只用同一個洗衣機時，是否分批洗滌。8. 特殊品種、特殊要求或從事陽性菌操作的工作服的清洗是否有必要的防污染措施。5301 潔凈室（區(qū)）是否限于該區(qū)域生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準的人員進入，人員數(shù)量是否嚴格控制，對臨時外來人員是否進行指導和監(jiān)督。1. 進入潔凈區(qū)人員數(shù)量應有限定。2. 應有對外來人員進入潔凈室（區(qū)）的管理文件、批準程序及進入登記制度。3. 現(xiàn)場檢查對外來人員進行監(jiān)督、指導的執(zhí)行情況。5302 進入潔凈區(qū)的工作人員（包括維修、輔助人員）是否定期進行衛(wèi)生和微生物學基礎知識、潔凈作業(yè)等方面的培訓及考核。1. 衛(wèi)生教育的相關管理文件。2. 培訓記錄、培訓考核、培訓檔案。5401 進入潔凈室（區(qū)）的人員是否化妝和佩帶飾物，是否裸手直接接觸藥品，100級潔凈室（區(qū)）是否裸手操作，不可避免時手部是否及時消毒。1. 相關的管理文件。2. 現(xiàn)場是否有使用化妝品、佩帶飾物、裸手直接接觸藥品的現(xiàn)象。3. 100級潔凈室（區(qū)）內操作人員是否裸手操作，裸手操作是否可能與產(chǎn)品、容器口或容器蓋內表面接觸，有污染產(chǎn)品的風險。4. 無上述風險而不得不裸手操作時，手部是否經(jīng)常消毒，現(xiàn)場是否有消毒設備，有無書面規(guī)程，查執(zhí)行情況。5501 潔凈室（區(qū)）是否定期消毒；消毒劑是否對設備、物料和成品產(chǎn)生污染，消毒劑品種是否定期更換，以防止產(chǎn)生耐藥菌株。1. 相關的管理文件及操作規(guī)程。2. 消毒期限、措施方法。3. 清潔劑、消毒劑的選擇。4. 相關記錄。5601 藥品生產(chǎn)人員是否有健康檔案，直接接觸藥品的生產(chǎn)人員是否每年至少體檢一次。傳染病、皮膚病、皮膚病患者和體表有傷口者是否從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。1. 查相關的管理文件，應規(guī)定健康體檢工作的主管部門（或專人負責）、體檢對象、體檢項目、體檢不合格人員的處理、體檢造冊登記、體檢檔案的建立等內容。2. 抽查人員體檢檔案。六、驗 證*5701 企業(yè)是否有驗證總計劃，進行藥品生產(chǎn)驗證，是否根據(jù)驗證對象建立驗證小組，提出驗證項目，制定驗證方案，并組織實施。1. 驗證組織機構中，企業(yè)主管生產(chǎn)和質量的負責人及質量管理部門負責人必須對驗證負責，但驗證小組的形式可以是專職的，也可以是兼職的。供貨商及咨詢公司參與的驗證文件需本公司質量管理部門簽名認可。2. 制訂驗證總計劃：企業(yè)應制訂驗證總計劃（Validation Master Plan），闡述企業(yè)應進行驗證的各個系統(tǒng)、驗證所遵循的規(guī)范、各系統(tǒng)驗證應達到的目標，即驗證合格標準和實施