【正文】 計劃。驗證總計劃應(yīng)包括生產(chǎn)工藝、清潔程序、分析方法、中間控制測試程序以及計算機系統(tǒng)的驗證。此外，還應(yīng)規(guī)定起草、審核、批準和實施驗證各階段工作人員的職責和要求。檢查是否有驗證總計劃，對質(zhì)量有重要影響的系統(tǒng)和程序不得遺漏；檢查驗證總計劃中是否有偏差討論和最終評估的要求。3. 是否按驗證總計劃制訂了各系統(tǒng)及工藝驗證計劃并實施驗證。4. 驗證后應(yīng)建立日常監(jiān)控計劃，檢查是否制訂監(jiān)控計劃。5. 回顧性驗證不要求有事先制訂的驗證方案，但要求有說明產(chǎn)品質(zhì)量及系統(tǒng)穩(wěn)定的數(shù)據(jù)資料，查企業(yè)產(chǎn)品及系統(tǒng)（如水系統(tǒng)、HVAC等）的日常監(jiān)控數(shù)據(jù)的年度總結(jié)報告，查偏差調(diào)查處理報告。*5702 藥品生產(chǎn)驗證內(nèi)容是否包括空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝及其變更、設(shè)備清洗、主要原輔材料變更。1. 廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)（HVAC）。 按HVAC驗證計劃檢查安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）記錄，查壓差表校準記錄。 查廠房驗證方案、驗證報告；查生產(chǎn)區(qū)溫、濕度要求；潔凈區(qū)主要廠房換氣次數(shù)的設(shè)計與實測結(jié)果；查驗證后是否建立潔凈廠房環(huán)境監(jiān)控計劃；平面布置圖是否顯示壓差表位置、氣流方向。 抽查高效過濾器檢漏試驗原始記錄，抽查過濾器更換記錄，檢查日常生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控測試結(jié)果，看結(jié)果超標時的處理措施。 查空氣凈化系統(tǒng)的送、回風系統(tǒng)管道圖，并抽查驗證或測試的結(jié)果。 產(chǎn)塵工序的捕塵設(shè)施，檢查是否有捕塵處理設(shè)施，以避免交叉污染的發(fā)生；操作室是否保持相對負壓；其空氣凈化系統(tǒng)是否利用了回風，在回風處理中，過濾系統(tǒng)是否有效，有無驗證數(shù)據(jù)和材料；不利用回風的直排式，是否有粉塵收集裝置并有防止空氣倒流的措施。 回風不宜直接與新風管相接，以防止室外空氣直接進入潔凈區(qū)，從而造成污染（系統(tǒng)臨時故障時，室外空氣易通過回風管進入室內(nèi)，造成污染）。2. 工藝用水系統(tǒng)。 飲用水、純化水注射用水系統(tǒng)。 飲用水應(yīng)符合國家飲用水標準，企業(yè)自制飲用水系統(tǒng)要查系統(tǒng)驗證報告，并檢查水質(zhì)定期測試的結(jié)果。 純化水及注射用水系統(tǒng)要檢查安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）、性能確認（PQ）記錄，特別要檢查驗證期間純化水使用回路的微生物監(jiān)控結(jié)果，貯罐呼吸過濾器的完好性。 驗證完成后是否有系統(tǒng)操作規(guī)程及監(jiān)控計劃，應(yīng)有制水工藝流程圖，包括各功能段設(shè)置、使用管路（回路）、取樣點位置及編號、各段水質(zhì)控制標準、警戒限度及糾偏限度、監(jiān)控頻率。 純化水系統(tǒng)要查防污染措施，如何對貯罐及管路進行清潔及消毒，采用的方法、頻率和實際效果。 檢查年度總結(jié)報告（如運行超過一年），看系統(tǒng)運行是否穩(wěn)定可靠，看偏差原因及糾正措施，要查系統(tǒng)出現(xiàn)偏差時，是否對受影響的批做過增補試驗，并從結(jié)果評價偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 《中國藥典》2000版對純化水無微生物要求，但我國GMP規(guī)范（1998年修訂）要求工藝用水不得低于飲用水標準，我國飲用水微生物標準為細菌總數(shù)＜100個菌/ml；總大腸菌群＜3個/L。因此，應(yīng)采取措施對純化水系統(tǒng)微生物污染加以控制。美國藥典對飲用水的控制標準為＜100CFU/ml以內(nèi)；。因此，原料藥生產(chǎn)廠對純化水系統(tǒng)的微生物控制切不可掉以輕心。3. 生產(chǎn)工藝驗證。 生產(chǎn)工藝及其他產(chǎn)品驗證的基礎(chǔ)是工藝設(shè)備及輔助系統(tǒng)已經(jīng)完成，符合設(shè)定要求。 在工藝驗證中應(yīng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)測并以正式記錄形式收集在驗證文件中。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)，如為將能量消耗或所用設(shè)備減到最少而控制的變量，無需包括在工藝驗證中。 工藝驗證中，應(yīng)確認每種原料藥的雜質(zhì)都在規(guī)定限度內(nèi)。如有可能，應(yīng)與工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度或用于臨床或用于毒理研究批次的數(shù)據(jù)相比較，驗證批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)不得低于規(guī)定標準。 查三批產(chǎn)品（有代表性）驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩(wěn)定，特別要看這三批產(chǎn)品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差及處理意見。 檢查三批驗證產(chǎn)品相應(yīng)原料批檔案，看批檔案是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料無標準生產(chǎn)的偏差。 無菌產(chǎn)品驗證應(yīng)檢查驗證試驗產(chǎn)品滅菌的所有文件，該批產(chǎn)品用水的檢驗結(jié)果。 如系無菌原料藥，還應(yīng)注意檢查以下驗證的內(nèi)容和結(jié)果：◇器具、設(shè)備（灌裝器具、接受容器）滅菌程序驗證的驗證報告。◇容器干熱滅菌驗證數(shù)據(jù)。◇生產(chǎn)人員無菌衣的清潔、滅菌記錄。◇無菌生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控數(shù)據(jù)。 原料供貨商可作為原料的項目來看待，主藥供貨商變更時，應(yīng)按變更管理規(guī)程進行驗證或必要的試驗。必要時，查進貨驗收記錄。 抽查工藝規(guī)程，看工藝改變時，有無變更的驗證依據(jù)和記錄。4. 清潔驗證 原料藥清潔驗證的重點是殘留、污染或異物夾帶等對原料藥的質(zhì)量造成極大危險的工序。原料藥生產(chǎn)中，通過蒸餾、結(jié)晶、沉淀分離、離心洗滌、干燥等方法往往可將雜質(zhì)除去或降低到一個可以接受的標準，因此，通常不必在原料藥生產(chǎn)的前道工序進行嚴格意義上的清潔驗證。 如果多個原料藥或中間體生產(chǎn)使同某些共用設(shè)備，且用同一程序進行清潔，則需選擇有代表性的中間體或原料藥做清潔驗證。應(yīng)根據(jù)溶解性、清洗難度，以及由活性、毒性和穩(wěn)定性計算出的殘留量作為清潔驗證的合格標準。 無菌原料藥的驗證應(yīng)包括滅菌設(shè)備、藥液濾過系統(tǒng)和分裝系統(tǒng)，應(yīng)對無菌操作的所有工序分階段、分布進行無菌驗證。 少量有機物殘留及水分仍能促進微生物生長，原料藥及中間體可能經(jīng)一段時間后才產(chǎn)生有害的降解產(chǎn)物，因此，應(yīng)在適當?shù)臅r間間隔監(jiān)測清潔驗證的效果，以確定清潔后清潔狀態(tài)可以保持的最長時間。 設(shè)備的清潔程度可用化學或儀器分析方法測試。目測能檢測到用取樣和（或）分析方法測不到的集中在小面積上的嚴重污染，清潔驗證的合格標準應(yīng)包括“目測合格”。 清潔驗證合格標準的制訂原則?！笃髽I(yè)應(yīng)當根據(jù)原料藥的性質(zhì)和生產(chǎn)設(shè)備實際情況，制定科學合理的，能實現(xiàn)并通過適當?shù)姆椒z驗的限度標準。◇化學原料藥全過程的清潔通常分為二級：早期中間體之間的轉(zhuǎn)換采用“2級清潔”，清潔后，設(shè)備即可用于中間體的生產(chǎn)。清潔的要求是目檢潔凈、無可見殘留物，同時要考慮化學殘留量；獲得原料藥粗品后，采用“1級清潔”，合格標準是目檢潔凈、無可見殘留物，且需考慮化學、清潔劑殘留和微生物污染水平。 清潔驗證的參照標準。◇目測檢查：干燥的設(shè)備表面無可見殘留物。◇化學殘留限度：設(shè)備中的總殘留限度＝最小批產(chǎn)量％。對于一些高致敏或強毒性的原料藥，不采用上述標準，須用無可見影響的量（NOEL，Noobservable effect level）來計算前一產(chǎn)品在清洗后的設(shè)備最大允許殘留量（MAR）（參見《藥品生產(chǎn)驗證指南》p589）。 原料藥新生產(chǎn)線的清潔驗證一般可在試生產(chǎn)（產(chǎn)品驗證）階段進行，應(yīng)檢查：◇選擇的清潔參照物及理由；◇取樣點位置；◇清潔應(yīng)達到的標準；◇是否只取最終淋洗水樣（直接簡單淋洗水樣的代表性比較差，通常需要將循環(huán)一段時間，或采用攪拌方法使水樣有較好的代表性），進行檢驗，證明達到清潔標準。 有無清潔驗證規(guī)程，規(guī)程中是否規(guī)定清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時間、經(jīng)清潔后設(shè)備可貯存的最長時間），同品種不同批之間的清潔、品種變更時的清潔是否有明確規(guī)定和記錄。 清潔驗證采用的檢驗方法如不是藥典規(guī)定的法定方法，應(yīng)進行方法驗證。 口服原料藥后道工序清潔驗證示例請見本指南附錄。*5703 關(guān)鍵設(shè)備及無菌藥品的驗證內(nèi)容是否包括滅菌設(shè)備、藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)。1. 設(shè)備驗證的概念是設(shè)備的IQ、OQ。2. 供貨商提供的IQ和OQ方案，可供參考，但需企業(yè)驗證主管部門認可，按驗證管理規(guī)程經(jīng)批準后實施。3. 檢查設(shè)備所帶計量儀表是否按規(guī)定校準。4. 檢查IQ和OQ資料，看設(shè)備能力指標是否達到供貨商技術(shù)資料或設(shè)計單位的標準。5. 使用適當替代品或正常原料，進行工藝驗證，檢查方法可參考5702條。5801 生產(chǎn)一定周期后是否進行再驗證。按以下各點，檢查企業(yè)再驗證實施情況：1. 法規(guī)規(guī)定的再驗證。 企業(yè)對再驗證應(yīng)有明確規(guī)定，如：高效過濾器的檢漏試驗，通常一年一次。標準參見《藥品生產(chǎn)驗證指南》。 與驗證相關(guān)的儀表和儀器，應(yīng)按國家有關(guān)規(guī)定定期校準。2. 對驗證其他形式的說明 可以對產(chǎn)品（可計量指標）、生產(chǎn)環(huán)境、水系統(tǒng)、投訴、不合格批號原因等進行調(diào)查，查哪些系統(tǒng)已發(fā)生變化，應(yīng)進行大檢修或做適當調(diào)整，然后針對具體情況制訂驗證計劃進行再驗證，這即是變更性再驗證。 可采用年度總結(jié)的形式，進行趨勢分析，如果正常生產(chǎn)中收集的數(shù)據(jù)穩(wěn)定，說明已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移，生產(chǎn)運行始終處在良好的受控狀態(tài)，此條件下，沒有必要進行系統(tǒng)的再驗證。其實際意義與回顧性驗證相似。 因原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)、所生產(chǎn)批次有限，或由于設(shè)備已有某種變更，無法從連續(xù)生產(chǎn)中得到數(shù)據(jù)時，可開展同步驗證。同步驗證所得的原料藥，應(yīng)進行適當?shù)姆€(wěn)定性考察，符合要求后方可放行銷售。此外，應(yīng)對留樣的穩(wěn)定性繼續(xù)進行考察，確保產(chǎn)品質(zhì)量。5901 驗證工作完成后是否寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。1. 某一系統(tǒng)所有驗證活動完成后，是否同時完成相應(yīng)的驗證報告。2. 驗證各個階段的工作全部完成后，是否有一份驗證小結(jié)。特別要注意偏差處理和評估意見。3. 按驗證總計劃完成驗證后，是否有一個項目的總結(jié)報告。6001 驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容是否以文件形式歸檔保存，驗證文件是否包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。1. 檢查驗證文件及內(nèi)容的組成是否完善。完整的驗證文件應(yīng)包括以下內(nèi)容：◇驗證的目的和實施的前提條件；◇驗證采用的方法和程序；◇取樣方法和檢測方法、合格標準；◇生產(chǎn)過程所使用的檢測設(shè)備的校準；◇驗證原始檢測數(shù)據(jù)記錄、結(jié)果；◇批準項目，必要時可注明再驗證的周期；◇驗證報告。2. 驗證結(jié)果的總結(jié)報告、驗證結(jié)論等。 驗證文件是否具有可追溯性：查驗證文件是否有編號系統(tǒng)，保證驗證的各種資料可互相查證。 驗證文件應(yīng)有驗證資料一覽表。 驗證文件是否按文件要求歸檔。七、文 件6101 企業(yè)是否有生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理的各項制度和記錄。6102 企業(yè)是否有廠房、設(shè)施和設(shè)備的使用、維護、保養(yǎng)、檢修等制度和記錄。6103 企業(yè)是否有不合格藥品管理、物料退庫和報廢、緊急情況處理等制度和記錄。6104 企業(yè)是否有環(huán)境、廠房、設(shè)備、人員等衛(wèi)生管理制度和記錄。6105 企業(yè)是否有對人員進行本規(guī)范和專業(yè)技術(shù)等培訓的制度和記錄。1. 相應(yīng)的管理制度。2. 制度的執(zhí)行情況及記錄。6201 企業(yè)是否制定產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件，包括：工藝規(guī)程、崗位操作法或標準操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄等，其內(nèi)容是否符合規(guī)定。1. 查是否按所生產(chǎn)藥品的品種制定相應(yīng)的工藝規(guī)程。工藝規(guī)程的內(nèi)容是否齊全，能否作為該品種生產(chǎn)的技術(shù)標準。工藝規(guī)程的內(nèi)容與該品種的生產(chǎn)質(zhì)量實際要求是否相符合。工藝規(guī)程（Master Formula）的內(nèi)容通常包括： 品名以及與產(chǎn)品質(zhì)量標準相關(guān)的代碼（具體技術(shù)文件可歸入質(zhì)量標準中）； 成品有效期（可附穩(wěn)定性考察總結(jié)，證明有效期制訂有據(jù)可查）； 產(chǎn)品規(guī)格和批量； 所用原料清單（闡明每一原料的名稱、代號和用量，對加工過程中可能消失的物料應(yīng)作說明）； 最終物料平衡限度，必要時，歡迎說明中間產(chǎn)品的物料平衡限度； 主要設(shè)備一覽表及說明； 關(guān)鍵設(shè)備的準備（如設(shè)備的清洗、組裝、校驗、滅菌等）方法和相應(yīng)的方法編號； 詳細的加工步驟（如物料的核對、預(yù)處理，加入物料的順序，混合時間，溫度等）； 中間控制方法及其合格限度； 半成品的貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件； 必要的安全、避光等特別注意事項。2. 標準操作規(guī)程和崗位操作法，內(nèi)容是否具體，可操作并符合生產(chǎn)實際。內(nèi)容通常包括： 生產(chǎn)操作方法和要點； 重點操作的復核、復查； 中間產(chǎn)品質(zhì)量標準及控制； 安全和勞動保護； 設(shè)備維修、清洗； 異常情況處理和報告； 工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生等。3. 抽查批生產(chǎn)記錄，是否具有可追溯性，填寫的內(nèi)容與所制定的工藝規(guī)程以及相關(guān)的標準操作規(guī)程是否相符合，內(nèi)容通常包括： 產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期； 操作者、復核者的簽名； 有關(guān)操作與設(shè)備； 相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量； 物料平衡的計算； 生產(chǎn)過程的控制記錄； 特殊問題記錄如偏差記錄、調(diào)查、評估等內(nèi)容。6301 企業(yè)是否制定產(chǎn)品質(zhì)量管理文件，包括：藥品的申請和審批文件；物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標準及其檢驗操作規(guī)程；產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察；批檢驗記錄等。其內(nèi)容是否符合規(guī)定。按要求檢查相關(guān)的管理文件。6401 是否建立文件的起草、修訂、審查、批準、撤銷、印制及保管的管理制度。1. 文件管理制度。2. 起草、修訂、審核、批準、頒發(fā)、分發(fā)、復印文件及過期文件收回、歸檔等規(guī)定。3. 文件系統(tǒng)、文件編號管理文件。6402 分發(fā)、使用的文件是否為批準的現(xiàn)行文本。已撤銷和過時的文件除留檔備查外，是否在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。1. 生產(chǎn)現(xiàn)場是否有崗位操作相關(guān)的先行版本的文件。2. 查過期文件的收回情況及記錄。3. 現(xiàn)場有無未經(jīng)批準的或過時作廢的文件。4. 撤銷文件的留檔。6501 文件的制定是否符合規(guī)定。1. 檢查各類文件的制定是否符合要求。2. 文件的標題是否針對文件內(nèi)容提出，能清楚地說明文件的性質(zhì)。3. 各類文件是否有便于識別其文本、類別的系統(tǒng)編碼和日期。4. 文件使用的語言是否確切、易懂。5. 記錄填寫數(shù)據(jù)時是否有足夠的空格。6. 文件制定、審查和批準的責任是否明確，并有責任人簽名。7. 文件涉及的相關(guān)部門連接點是否明確，職責、任務(wù)是否分清。八、生 產(chǎn) 管 理*6601 生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標準操作規(guī)程的修訂是否按規(guī)定程序辦理。1. 按所生產(chǎn)原料藥品種制訂相應(yīng)的工藝規(guī)程。2. 工藝規(guī)程包括以下內(nèi)容：◇主要中間體或原料藥的名稱、文件編號?！笤敿毜墓に嚵鞒虉D，標有單元操作，