【正文】 （ 3405） 部分文件制定不規(guī)范（ 6501） 個(gè)別批生產(chǎn)記錄數(shù)據(jù)不完整（ 6801） 質(zhì)量管理部門未嚴(yán)格履行滴定液管理的職責(zé)（ 7503） 供應(yīng)商質(zhì)量體系評估內(nèi)容不全（ 7601） 了解 GMP發(fā)展的特點(diǎn) ? GMP是一個(gè)動態(tài)的發(fā)展過程，又稱 cGMP ? 鼓勵創(chuàng)新，允許企業(yè)采用新技術(shù)、新裝備 ? 在遵循規(guī)范的同時(shí)，注重過程的控制與結(jié)果 ? 強(qiáng)化藥品安全有效的前期控制，注冊批準(zhǔn)前進(jìn)行現(xiàn)場檢查 ? 確定受權(quán)人在執(zhí)行藥品 GMP中的核心地位 ? 驗(yàn)證工作不斷擴(kuò)展，檢驗(yàn)方法、計(jì)算機(jī) …… ? 無菌藥品的保障措施要求越來越高 探索認(rèn)證檢查的新思路 ? 推行 GMP的工作已完成階段性工作，鞏固、提高將成為工作的重點(diǎn) ? 認(rèn)證檢查的方式、內(nèi)容發(fā)生了變化，五年期到期重新認(rèn)證、跟蹤檢查對現(xiàn)場檢查提出了新的要求 ? 不流于形式，不走過場；注重結(jié)果，注重實(shí)效 ? 探索檢查的新思路、新方法、新形式 ? 提高對 GMP的認(rèn)識、理解，把握實(shí)質(zhì)、精髓，掌握檢查的方法、技巧 ? 實(shí)施 GMP要與法規(guī)的貫徹執(zhí)行結(jié)合起來 ? 我國認(rèn)證檢查側(cè)重：硬件、形式、數(shù)量、標(biāo)識、衛(wèi)生； FDA認(rèn)證檢查側(cè)重：軟件、執(zhí)行、過程、追溯、實(shí)效 關(guān)注與 GMP相關(guān)法律法規(guī)的變化和調(diào)整 ? 2022年 8月新頒布了 《 藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法 》 ? 2022年 1月國家局下發(fā)“關(guān)于進(jìn)一步做好淘汰普通天然膠塞工作的通知” －到 2022年底淘汰直接接觸藥品的天然膠塞 ? 2022年 3月“關(guān)于天然麝香、熊膽粉等使用問題的通知” －未納入國家允許使用天然麝香的品種，一律使用人工麝香，其新印制的藥品包裝、標(biāo)簽及使用說明書中的［成份］或［主要成分］項(xiàng)下必須明確注明“人工麝香” ? 2022年 3月頒布新的 《 藥品注冊管理辦法 》 － 2022年 5月 1日起實(shí)施 ? 2022年 7月 1日新版藥典實(shí)施 ? 2022年８月“關(guān)于做好處方藥與非處方藥分類管理實(shí)施工作的通知” －從 2022年 1月 1日起，全面實(shí)行藥品分類管理 ? 2022年 8月“關(guān)于進(jìn)一步實(shí)施生物制品批簽發(fā)工作的通知” － 自 2022年 1月 1日起，對所有預(yù)防用疫苗類制品實(shí)施批簽發(fā)。 ? 2022年 8月國務(wù)院頒布 《 麻醉藥品和精神藥品管理?xiàng)l例 》 ，國家局陸續(xù)出臺一些列配套規(guī)定。 ? 2022年 9月新頒布了 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法 》 －取消了 GMP認(rèn)證初審 ? 2022年 3月新頒布 《 藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定 》 －自 2022年 1月 1日起 施行 －藥品說明書和標(biāo)簽中禁止使用未經(jīng)注冊的商標(biāo)以及其他未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥品名稱。 問題討論 05版藥典修訂了哪些與 GMP有關(guān)的內(nèi)容？ 問題討論 藥品儲存條件發(fā)生了變化 澄明度檢查方法發(fā)生了變化 無菌檢查方法和時(shí)間發(fā)生了變化 部分劑型的劃分方法發(fā)生了變化 增加了檢驗(yàn)方法驗(yàn)證的內(nèi)容 注射用水、純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生了變化 刪除了中藥材傳統(tǒng)加工方法中不合理的方法，如中藥材不得用硫磺熏蒸 淘汰了部分毒性較大的中藥材，如馬兜鈴科的關(guān)木通、廣防己、青木香。同時(shí)凡成方制劑中含有上述三味藥的均統(tǒng)一撤換為木通科的木通、防己科的防己、菊科的土木香 部分藥材改變了藥用部位，如：三七，實(shí)際根及根莖均入藥，但 2022版以前的藥典均只收載根，因此此次修訂增加了根莖作為藥用部位；細(xì)辛藥材莖葉含微量馬兜鈴酸，具腎毒性，而根則不含此類成分，本版藥典將藥用部位定為根，刪除了地上部分 遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止這些 ?? 第六部分 美國 FDA實(shí)施藥品 GMP檢查簡介 FDA— cGMP簡介 ? 1963年美國誕生了世界上第一個(gè)藥品 GMP ? cGMP列在聯(lián)邦政府法規(guī)第 21大類，其中 200299中包括了 cGMP的內(nèi)容，其母法是聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法 ? 美國的 cGMP屬于聯(lián)邦法律，其修訂需要較復(fù)雜的法律程序，為了更好地體現(xiàn)法規(guī)的要求，使其條款相對穩(wěn)定而不必隨著工藝技術(shù)的進(jìn)步頻繁修改， cGMP條款不列入過細(xì)的操作性要求和技術(shù)性內(nèi)容 ? FDA制定了許多技術(shù)性和闡述基本要求、基本原理的指南，作為 cGMP法規(guī)配套文件和具體執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) ? cGMP具有相對的穩(wěn)定性 第一個(gè)版本： 第二個(gè)版本： ? cGMP遵循三個(gè)基本原則： 普遍的適應(yīng)性：基本適用于所有藥品 足夠的靈活性：在根據(jù) cGMP作出完整判斷的同時(shí)，鼓勵創(chuàng)新 內(nèi)容的明晰性：條款闡述清楚，明確，足以使人理解規(guī)范的要求 ? 是“做什么 ” 的規(guī)定，而不是“怎樣做”的規(guī)定 美國 FDA實(shí)施藥品 GMP檢查簡介 ? 組織方式 FDA在全國分五大區(qū)設(shè)監(jiān)督管理辦公室，負(fù)責(zé)日常監(jiān)督管理工作 各大區(qū)監(jiān)督管理辦公室負(fù)責(zé) GMP、 GLP、 GCP的現(xiàn)場檢查工作，同時(shí)還負(fù)責(zé)藥品注冊前的現(xiàn)場檢查工作，實(shí)行 “ 檢查一體制 ” 特點(diǎn)是：垂直領(lǐng)導(dǎo)、專職檢查員、藥品 GMP檢查與注冊相結(jié)合等 ? 檢查目的： －確定和評價(jià)工廠的條件是否符合 GMP的要求 －確認(rèn)生產(chǎn)和控制包括所有保證最終產(chǎn)品的性質(zhì)、強(qiáng)度、質(zhì)量和純度的措施是否合理 －證明導(dǎo)致產(chǎn)品生產(chǎn)的銷售違背法規(guī)的缺陷 －提出糾正缺陷的辦法 －確認(rèn)新藥生產(chǎn)的操作規(guī)程和配方與批準(zhǔn)的是否一致 ? FDA檢查方式： 定期的（兩年一次）全面 CGMP檢查 批準(zhǔn)前的檢查（ PAI） 有因檢查 檢查可能包含多層次任務(wù)，并會確認(rèn)先前檢查的改正情況 ? 準(zhǔn)備： －檢查工廠的行政管理檔案，包括：企業(yè)簡介、自查報(bào)告、新藥申請、用戶投訴、抽樣結(jié)果、法規(guī)檔案 －了解其它情況：生產(chǎn)是否困難；要求特殊的檢驗(yàn)或分析；要求特殊的加工或設(shè)備；用戶投訴情況；跟蹤檢查記錄 －熟悉現(xiàn)行的藥品生產(chǎn)規(guī)程和藥品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) －確定檢查性質(zhì)，例如：某一特定藥品問題或日常檢查，如必要，請教其他方面的人員，例如化學(xué)、微生物專家等 ? 檢查方法：由于藥品生產(chǎn)和控制不同，所有檢查方法通常是不容易或不盡相同的。 如遇到重加工產(chǎn)品，應(yīng)檢查制造規(guī)程的驗(yàn)證和重加工是否正當(dāng)合理，其書面調(diào)查報(bào)告亦應(yīng)檢查、評價(jià) 檢查藥品制劑時(shí)，通過下列方式證明懷疑的產(chǎn)品： 在檢查時(shí)，首先檢查工廠投訴檔案，確認(rèn)每種產(chǎn)品投訴的有關(guān)批號 檢查待驗(yàn)和 /或不合格產(chǎn)品儲存區(qū)，證明不合格的產(chǎn)品 檢查企業(yè)年檢情況，確認(rèn)哪些產(chǎn)品具有較高的不合格率 檢查實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或?qū)嶒?yàn)工作日記摘要 FDA構(gòu)想的 21世紀(jì) cGMP理念 ? 鼓勵采用新技術(shù) ? 促進(jìn)制藥工業(yè)采用現(xiàn)代化的質(zhì)量體系方法 ? 確保 FDA的審查、執(zhí)法和檢查政策以最前沿的藥學(xué)科學(xué)為基礎(chǔ) ? 以體系為基礎(chǔ)的檢查 ? 生產(chǎn)和監(jiān)管基于風(fēng)險(xiǎn)評估的方法 ? 工藝過程的分析技術(shù)（ PAT） ? 以質(zhì)量的設(shè)計(jì)和制造為目標(biāo) ? 注重驗(yàn)證結(jié)論的支持，計(jì)算機(jī)驗(yàn)證越來越被重視 FDA— 483現(xiàn)場檢查記錄示例 ? 軟件變化控制報(bào)告中多處文本更正是以涂改液更正的方式進(jìn)行，而非以劃去原文內(nèi)容的簽名（印章）的方式進(jìn)行，而且，對此修改沒有任何書面解釋 ? 質(zhì)量監(jiān)控 SOP規(guī)定，車間 QA檢查員一天兩次對設(shè)備參數(shù)記錄并與批記錄中數(shù)據(jù)對比。在幾次對比同期檢查員記錄和相應(yīng)批記錄后，我們發(fā)現(xiàn)兩者之間有許多偏差 ? 某天， QA檢查員對 ***設(shè)備的溫度記錄是 0℃ ，批記錄卻顯示溫度從未達(dá)到 0℃ ，事實(shí)上規(guī)定溫度范圍為 1220 ℃ ? 使用 PH值 PH計(jì)進(jìn)行校正，然而，此 PH計(jì)卻被用于測量 PH目標(biāo)值為 12的某物質(zhì) ? **活性成分某些批次的紅外鑒別測試并沒有實(shí)際進(jìn)行，分析員只是簡單的采用了先前的光譜而每次改變批號 ? 對含有金屬顆粒而被退貨的 ****批次產(chǎn)品調(diào)查中，沒有提到防止今后再發(fā)生的措施 ? 某企業(yè)有史以來僅進(jìn)行了一次系統(tǒng)適應(yīng)性測試，并非按照 USP（美國藥典）規(guī)定，每次藥品測試時(shí)進(jìn)行系統(tǒng)適應(yīng)性測試 ? 用于初始安裝或者關(guān)鍵儀器部件替換的焊接沒有檢查光潔度或其他可接受的評估標(biāo)準(zhǔn)。一些微生物調(diào)查提示殘余的焊接材料是主要污染因素 ? 在結(jié)晶容器和離心機(jī)之間至少有一英寸長的純化水管道死角（注釋：這是從一個(gè)先前使用的設(shè)備連接到另外一臺設(shè)備的管道） ? 產(chǎn)品殘?jiān)谠S多標(biāo)有 “ 清潔 ” 的設(shè)備中處處可見（包括流化床干燥器、離心機(jī)），一個(gè)據(jù)稱幾周沒有使用的容器中存在黃棕色的殘?jiān)?，并且沒有狀態(tài)標(biāo)簽 ? 整個(gè)純化水系統(tǒng)是 ABS塑料管道和彎管接頭組成的，并且通向不銹鋼儲罐的管道（ ABS）是通過環(huán)圈連接的。管道中的水在不產(chǎn)生時(shí)會放掉干燥，然而ABS管道的斜率不可能提供充分的放空，因此，有可能促進(jìn)微生物被膜的產(chǎn)生 ? 對生產(chǎn)設(shè)施的現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)批次 ****的產(chǎn)品剛剛開始第幾步驟時(shí)，兩個(gè)操作員就在 BPRs（批記錄）上簽字，確認(rèn) 9個(gè)步驟已經(jīng)完成。另外， QA也簽署了聲明上述過程被檢查和批準(zhǔn)的報(bào)告單 ? 檢查發(fā)現(xiàn)某設(shè)備深入到反應(yīng)物的溫度計(jì)無法讀數(shù)，陪同檢查的 QA經(jīng)理檢查了那個(gè)批次記錄，然后彎下藥，檢查了那個(gè)溫度計(jì)，最后宣稱溫度是 **度，正好“ 是標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)溫度 ” ，我要求 QA經(jīng)理檢查溫度計(jì)，結(jié)果不僅它不能被度數(shù)，溫度計(jì)的球形罩也破碎了，里面的液體全流光了。關(guān)鍵是溫度計(jì)何時(shí)破壞以及溫度計(jì)內(nèi)液體流向何處不得而知 ? 一個(gè)受到斥責(zé)的員工在報(bào)告中說，某個(gè)批次的最后產(chǎn)品曾從混合器濺出，他用掃把和鏟子將它收集起來重新裝入了混合器。事件后五個(gè)月的調(diào)查報(bào)告稱，小組長承認(rèn)了這個(gè)事，但這個(gè)事件沒有在發(fā)生的時(shí)候被記錄或報(bào)告 ?經(jīng)驗(yàn) — 可以相互借鑒 探討 — 可以相互補(bǔ)充 交流 — 可以共同提高 ? 歡迎各位檢查員登陸認(rèn)證中心網(wǎng)站，共同參與實(shí)施 GMP的探討與交流 謝謝大家