【正文】 偶？在每次運轉前后均校正了嗎？(5)校正時用了冰點參照標準了嗎？(6) 高溫對照標準是否均有NBS可追溯性嗎？(7)如果在驗證時使用了生物指示劑：(a)指示劑類型；(b)指示劑來源；(c)是哪種微生物？(1)濃度是多少？(2) D值是多少？(d) 生物指示劑是以“終點”還是“數(shù)量減少”方式使用的？(1)如果發(fā)現(xiàn)了生物指示劑陽性（這是不希望出現(xiàn)的），該企業(yè)做出了什么反應？現(xiàn)場檢查報告應包括記錄和反應。，如發(fā)現(xiàn)了熱分布或熱穿透研究不一致，該企業(yè)是如何糾正的或就這樣接受了嗎？，產(chǎn)品粘性等確定了延滯時間了嗎，是否分別調整了滅菌周期？（不包括除熱原），報告其名稱和地址。，報告下列內容：；（內部體積）；；147. 該滅菌器是裝備有風扇還是僅靠對流進行熱分布？？？？151. 使用的是什么類型的監(jiān)測和控制傳感器（如，玻璃水銀溫度計，熱電偶，RTD，壓力表）？多長時間校正一次？（將主工藝記錄/SOP中的參數(shù)與所抽取的產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄進行比較）？？？（如未監(jiān)測，予以說明）156. 報告其它參數(shù)（如，空氣質量，報警值，等）。如果在日常生產(chǎn)周期內使用了生物指示劑，完成附件B部分。？這些改變有無經(jīng)過評估以確定再驗證的需求？：(a)設備安裝確認；(b)設備運行確認；(c) 帶產(chǎn)品的性能確認；(d)什么情況下需要進行再驗證和具體執(zhí)行程序。：(1)空載熱分布研究；(a) 運轉次數(shù)；(b) 測定冷點了嗎；(c) 報告期允許的偏差和實際發(fā)現(xiàn)的偏差；(2)進行了下列熱穿透研究：；(a)對每種裝載方式/所用的不同大小容器；(b)每種裝載方式的運轉次數(shù)；(c)每種裝載方式均測了冷點了嗎？(3) 使用的是什么類型的溫度測試系統(tǒng)？(4)每次使用前后均對熱電偶校正了嗎？(5)校正時用了冰點參照標準了嗎？(6) 高溫參照標準是否均有NBS可追溯性？(7)如果在驗證時使用了生物指示劑：(a)指示劑類型；(b)指示劑來源；(c)微生物的類型；(1)濃度；(2) D值；(d)生物指示劑是以“終點”還是“數(shù)量下降”方式使用的？如果發(fā)現(xiàn)了生物指示劑陽性（這是不希望出現(xiàn)的），該企業(yè)做出了什么反應？ ，如發(fā)現(xiàn)了熱分布或熱穿透研究不一致，該企業(yè)是如何糾正的或就這樣接受了嗎？，產(chǎn)品粘性，等確定了延滯時間了嗎，是否分別調整了滅菌周期？（容器/封口材料；生產(chǎn)設備）用此方法滅菌？163. 滅菌劑是什么，滅菌劑濃度和暴露時間是多少？，被滅菌物經(jīng)過最終清洗和/或經(jīng)空氣風干嗎？。？？，包括文件的完整性，挑戰(zhàn)性研究所使用的微生物類型，和結果。？這些變更是否經(jīng)過評估以確定是否需要再驗證？，報告其名稱和地址。，報告滅菌器的制造商名稱。？174. 環(huán)氧乙烷與載氣的比例是多少（％）（如，12% 環(huán)氧乙烷/88%氟利昂；10% 環(huán)氧乙烷/90% CO，等）？（說明哪一種）？，經(jīng)過環(huán)氧乙烷滅菌的是設備、容器、封口材料還是其它。？（將主工藝記錄/SOP中的參數(shù)與說抽取的產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄進行比較）？（說明是滅菌室外還是室內，或都做，在滅菌周期的開始階段）？，相對濕度和溫度的指標和觀察到的參數(shù)是多少？？周期參數(shù)：（mm Hg, in. H2O）；（在充環(huán)氧乙烷前或充氣過程中）； ；；（％）；在滅菌周期一開始；在滅菌過程中；（熱交換器）或保溫；(mg/L)；？i. 產(chǎn)品暴露在滅菌劑內的時間(hrs.)；？（排空次數(shù)）；？（當沒有監(jiān)測時應說明）。（如，滅菌室內壓力，環(huán)氧乙烷濃度分析，環(huán)氧乙烷總量測定，等）。，或者在一個環(huán)氧乙烷滅菌系統(tǒng)內有多個環(huán)氧乙烷滅菌點，當所有的滅菌室/滅菌點均同時運行時，該系統(tǒng)維持既定的環(huán)氧乙烷濃度水平的能力是多少？，內徑，該供應線所服務的設備數(shù)量。？說明濃度。報告附件B所要求的有關所使用的生物指示劑資料。殘留程度（說明時間，溫度等）（如，存放在強制通風區(qū)域，存放在倉儲區(qū)等）。，如果存在的話。(ppm)，乙二醇乙醚濃度(ppm)，氯乙醇濃度(ppm)分別是多少？？（當拿不到時應說明），報告該機構的名稱和地址。？這些變更有無經(jīng)過評估以確定是否需要再驗證？，用于：(a)設備安裝確認(b)設備運行確認(c) 帶待滅菌產(chǎn)品的性能確認(d)什么情況下需要再驗證和具體執(zhí)行程序。：(1)空載室內溫度分布研究(a)研究的次數(shù)(b)所使用的探頭數(shù)量及其位置(c)報告企業(yè)允許的偏差和實際發(fā)現(xiàn)的偏差(2)空載室內環(huán)氧乙烷濃度分布研究(a)研究的次數(shù)(b)所使用的探頭數(shù)量及其位置(c)報告企業(yè)允許的偏差和實際發(fā)現(xiàn)的偏差(3)空載室內相對濕度測量研究(a)研究的次數(shù)(b)所使用的探頭數(shù)量及其位置(c)報告企業(yè)允許的偏差和實際發(fā)現(xiàn)的偏差(4)所進行的熱/ 環(huán)氧乙烷穿透研究(a)對每種裝載形式均進行了研究(b)每種裝載形式運轉的次數(shù)(c)每一種裝載結構均進行了“冷點”測試(5)使用的是什么類型的溫度/ 環(huán)氧乙烷/相對濕度測量系統(tǒng)？(6)該儀器按照既定的計劃校正了嗎，當需要是能追溯至NIST 標準嗎？(7)在進行每次研究前后測量系統(tǒng)均經(jīng)過校正嗎？(8)如果在驗證中使用了生物指示劑：(a)指示劑的類型(b)指示劑來源(c)所用的微生物種類(1)濃度(2) D值(d)其放置是否以熱/環(huán)氧乙烷穿透研究數(shù)據(jù)為基礎？(9)生物指示劑是以“終點”還是“數(shù)量減少”方式使用的？(10)如果發(fā)現(xiàn)了生物指示劑陽性（這是不希望出現(xiàn)的），該企業(yè)做出了什么反應？(11)如果不是使用生物指示劑來測定滅菌效果，采用了什么方法？，用輻射法滅菌的是設備、容器、封口材料或其它物料？。（如，β，γ）c. 輻射源(如., 鈷 60)e. 裝載物內放射量計的擺放方式，報告其名稱和地址。（如， NIST起始對照源的可追溯性，等）。，滅菌周期參數(shù)是多少？（將資料與所抽取的藥品相比較）。202. 企業(yè)對下列指標的參數(shù)和實際測定的水平是多少：(1) 分批，報告時間(2) 按連續(xù)性流程，報告?zhèn)鬏斞b置速度(Mrad/hr.)(Mrad)可接受的最大劑量可接受的最小劑量？204. 該企業(yè)多長時間繪制一次該滅菌室的計量分布圖？205. 對上述參數(shù)是如何監(jiān)測的（當未監(jiān)測時應說明）？206. 在日常進行滅菌時使用放射量計和/或生物指示劑嗎？它們是用來確定一次滅菌能否放行的嗎？如果是，附上放行參數(shù)。？如果有，這些變更是否經(jīng)過評估以確定是否需要再驗證？：對每種 物料均制定了最低滅菌劑量了嗎？采用什么方法制定該滅菌劑量的？（如，AAMI Bl, 82,等。進行任何劑量設定必須將待滅菌物料的數(shù)量和自然生物負荷的抵抗力考慮進去）。對物料建立了無菌保證水平(SAL)了嗎？：對每種待滅菌的物料均確定了一種裝載模式了嗎？每種裝載模式應描述在輻射室內物料單元的裝載位置和數(shù)量。：用實際物料或用與實際物料密度相近的模擬料對輻射室內物料內部的劑量分布進行測試了嗎，？對有不同輸送路徑的輻射室，必須對每種輸送路徑制作物料內劑量分布圖。測出最低和最高劑量區(qū)域了嗎（對每種輸送路徑）？：對每一種物料均單獨設定周期計時器以確保能獲得最低需要劑量嗎？212. 如果在驗證時使用了生物指示劑：(1)濃度(2) D值？粉針分裝（即，無菌過濾，結晶，噴霧干燥，環(huán)氧乙烷氣體處理，等）。？如果不是，確定可能受到該企業(yè)生產(chǎn)的其它藥品交叉污染的可能性。216. 青霉素類藥品與非青霉素類藥品使用同一設施生產(chǎn)嗎？（如，如何保持100級條件？取樣點在什么位置？監(jiān)測非活性塵粒嗎？）。監(jiān)測結果合格嗎？如果不合格，該企業(yè)作出了什么反應？檢查了幾個月的數(shù)據(jù)？？粉針分裝驗證？221. 粉針分裝程序有無通過用培養(yǎng)基灌裝方法，輔料分裝方法，或其它方法（描述）進行驗證？（包括頻次，是否作為獨立批或混入產(chǎn)品批內；通常分裝的容器數(shù)量等）。（或最少3次的運行結果，以數(shù)量大的為準）。結果合格嗎？檢查了多少批分裝的結果？，該企業(yè)的有關指標和程序怎么樣？輔料分裝？？？如果不是，且允許的輔料分裝的預警值及動作水平較高，確定其理由。？過濾除菌I）.除菌過濾器：；；；；；。？？？？？？？？概述測試程序（或附上文件）？滅菌工藝經(jīng)過驗證嗎？（附上SOP）？這種方法經(jīng)過驗證嗎？（附上SOP）？其更換頻次經(jīng)過驗證嗎？濾器驗證？（如果該試驗是由外面單位進行的，報告其名稱和地址）。概述試驗結果或附上文件。242該測試的條件盡可能復制實際使用條件嗎？，該企業(yè)將該驗證發(fā)現(xiàn)延伸至有著相似的性質和工藝條件的相關產(chǎn)品嗎？如果是，是否將這種延伸的理由文件化？？：i. 流速，壓力，體積；，包括pH,離子的濃度，表面張力。對要過濾的溶液有一個表面張力（厘泊）的限值嗎？如果適用的話，該企業(yè)決定在已延長時間的情況下確定了粘度提高的效果了嗎？，進行了最差狀況的驗證嗎？例如，該企業(yè)正在進行連續(xù)性的配制/灌裝/封口操作并在使用已延長使用時間的濾器。II）.無菌灌裝，包括在實際生產(chǎn)過程中對關鍵區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測（如，如何保持100級潔凈度，取樣點在什么位置；對原料測試了微生物負荷了嗎？）246. 檢查幾個有代表性生產(chǎn)月份的監(jiān)測數(shù)據(jù)，包括所抽取批次產(chǎn)品生產(chǎn)階段。結果合格嗎？如不合格，該企業(yè)作出了什么反應？？？（描述）249. 如果采用了培養(yǎng)基灌裝，報告所采用的方法和結果，包括：進行的次數(shù)；每次灌裝了多少瓶；瓶的大小和灌裝量；所使用的培養(yǎng)基，培養(yǎng)周期，溫度和結果；允許的污染比例..,對不符合給定標準的結果該企業(yè)有什么反應。？，簡要描述其方法（包括頻次，是否作為獨立批或混入產(chǎn)品批內；通常分裝的容器數(shù)量，允許的污染比例，等）。（或最少3次的運行結果，以數(shù)量大的為準）。結果合格嗎？ ，該企業(yè)的有關指標和程序有無變動？254. 對每一班均進行了培養(yǎng)基灌裝嗎？255. 所有人員均參與了培養(yǎng)基灌裝計劃嗎？？257. 如果在實際生產(chǎn)中使用了終端過濾器，在培養(yǎng)基灌裝中使用了嗎？？？？（如果是，請解釋原因）？？（灌裝前/后，培養(yǎng)以后等）？ I或其它來源（如是其它來源，予以描述，包括所使用的微生物類型）。？268. 對陽性瓶內的微生物鑒別出了其種了嗎？？270. 所檢查產(chǎn)品的有效期是多少？？？，報告其名稱和地址。？最近一次審核時間是？，負責無菌測試人員是什么資格？、效價，熱原，不溶性微粒檢測，和其它測試的適宜的書面程序嗎？：所有要求的測試都正確地進行了嗎，測試結果合格嗎？，或前六個月的，以時間長的為準。在下列方面該企業(yè)的總體失敗比例是多少：？待檢樣品的存放條件是什么樣的？？。如何確定屬于“假陽性”的？如果不能將無菌失敗的原因確定為由生產(chǎn)環(huán)境或實驗室錯誤引起，在放行該有疑問的批產(chǎn)品方面該企業(yè)做出了什么樣的決定？（附上復測記錄）282無菌灌裝產(chǎn)品與最終滅菌的產(chǎn)品的“假陽性”比例相近嗎？如果無菌灌裝的假陽性比例明顯高于最終滅菌產(chǎn)品的比例，而且他們都是采用類似的無菌測試方法，那么該比例說明是真的污染而不是“假陽性”，此時就應對無菌工藝進行深入檢查。，對該方法進行驗證了嗎？？？有層流罩嗎？（如，監(jiān)測類型與取樣位置，取樣設備，頻次）？287. 將該企業(yè)對實驗室規(guī)定的環(huán)境指標與前三個月的監(jiān)測數(shù)據(jù)相比較。結果合格嗎？如不合格，對于下列方面該企業(yè)采取了什么措施：(a)環(huán)境指標(b)在環(huán)境測試結果不合格期間生產(chǎn)的產(chǎn)品？，測量，監(jiān)測儀器（溫度計，熱電偶系統(tǒng)，壓力表，pH計等。）均經(jīng)過校正嗎？？，周期性檢查和再校正嗎，包括其時間間隔和指標？。報告在該企業(yè)能否獲得源代碼文件.每種生物指示劑和/或產(chǎn)品單獨一頁（如，接種后的載體，接種后的產(chǎn)品，接種后的模擬產(chǎn)品等）？（報告品牌和制造商）或是企業(yè)自己制備的？（說明微生物的來源，描述傳代、儲存和制備方法。）（說明種，屬）？？？？？？？（即，USP, NASA,等）。（說明所使用的培養(yǎng)基，最佳和實際培養(yǎng)時間和溫度。）？（詳細說明）？。（hrs.）？有這方面的時間規(guī)定嗎？如果超過了怎么辦？15. 平均每月滅菌柜次是多少？？（放行，改變標簽，再滅菌，銷毀，等）？：，櫥柜等的類型（如果儲存在冷庫和冰箱內，說明是否不會凍結）；；（如知道）；。，描述：（包括接收批的有效期，被取樣的批等。）；？？（如果有，予以說明），報告該機構的名稱和地址。？（報告類型，品牌和如何使用的）。Food and Drug AdministrationCompliance Program Guidance ManualFDA檢查員指導手冊： 56002F Active Pharmaceutical Ingredient Process Inspections (Drug Quality Assurance)56002F原料藥生產(chǎn)檢查（藥品質量保證）目 錄現(xiàn)場檢查報告要求 …………………………………………………55第I部分背景 …………………………………………………………………56第II部分實施 …………………………………………………………………57第III部分檢查 ……………