【正文】 設(shè)計記錄方法時，應(yīng)考慮避免抄錄差錯。中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 14．20外購或外銷的中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；如果中間檢測結(jié)果用于成品的質(zhì)量評價，則中間產(chǎn)品或待包裝成品也應(yīng)制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)類似于原料或成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。通常較為有益的做法是，除了在標(biāo)簽上使用文字說明外，同時還采用不同的顏色分別表示被標(biāo)示物所處狀態(tài)(如：待檢、合格、不合格或清潔等)。文件的布局應(yīng)條理分明，便于查閱。 13．35法定標(biāo)準(zhǔn)品／對照品只適用于藥典專論所規(guī)定的用途。返工情況應(yīng)予記錄。 13．17應(yīng)特別注意印刷包裝材料，印刷包裝材料應(yīng)存放在安全區(qū)域內(nèi)以免它人未經(jīng)允許而隨意進(jìn)入。建議制藥企業(yè)與供應(yīng)商討論確定原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 11．32必要時，應(yīng)設(shè)有專門的儀器、儀表室，使其免受靜電、震動、潮濕或其它外界不良因素的影響。藥品生產(chǎn)廠房一般不得用于殺蟲劑和除草劑等工業(yè)毒性物品的生產(chǎn)：特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，可作例外處理。 11．10動物房應(yīng)與其他區(qū)域嚴(yán)格分開，并設(shè)有專門供動物用的進(jìn)出口以及空氣處理設(shè)施。穿戴過的服裝，如町重復(fù)使用，應(yīng)存放在專用密封容器中，直至進(jìn)行適當(dāng)?shù)南礈欤匾獣r進(jìn)行消毒或滅菌。 10．12新聘人員除應(yīng)接受關(guān)于GMP理論和實(shí)踐的基礎(chǔ)培訓(xùn)外，還應(yīng)接受有關(guān)工作職責(zé)培訓(xùn)。GMP實(shí)施人員的責(zé)任不得有空缺或未予說明的重疊。跟蹤實(shí)施 9．6企業(yè)管理層對自檢報告及必要的糾偏措施應(yīng)作出評價。 8．13合同應(yīng)詳細(xì)規(guī)定受權(quán)人批準(zhǔn)每批藥品的方式，以確保每批產(chǎn)品都已按照產(chǎn)品許可證的要求進(jìn)行生產(chǎn)和檢查。委托雙方之間必須有書面合同，明確規(guī)定各方的職責(zé)。 6．5如發(fā)現(xiàn)或懷疑某一批產(chǎn)品存有質(zhì)量問題，則應(yīng)考慮是否需要檢查其它批產(chǎn)品，以查明其是否受到影響，特別是對含有因質(zhì)量問題而返工處理的產(chǎn)品的批應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。4．清潔與衛(wèi)生 4．1藥品生產(chǎn)有關(guān)的各個方面均應(yīng)有高水平的清潔衛(wèi)生，包括人員、廠房、設(shè)備和儀器、生產(chǎn)性物料和容器、清潔劑、消毒劑以及可能對產(chǎn)品造成污染的任何物品。質(zhì)量保證系統(tǒng)的各個組成部分均應(yīng)配備稱職的工作人員以及足夠的場所、設(shè)備和設(shè)施。 驗(yàn)證 證明任何程序／方法、生產(chǎn)工藝、設(shè)備、物料、作業(yè)活動或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果并進(jìn)行系統(tǒng)化文件管理的一系列活動。按是否將直接同藥品相接觸來分，包裝材料可分為內(nèi)包裝材料和外包裝材料。一次交貨可由一個或多個包裝或容器組成，也可包括多個批次。 活性原料藥 系指藥品生產(chǎn)中用于提供藥理活性的某一物質(zhì)或混合物。 第二部分：生產(chǎn)和質(zhì)量控制規(guī)范，它分別向生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員闡述貫徹質(zhì)量保證的一般指導(dǎo)原則。 近年來，隨著全球廣泛采納 IS09000質(zhì)量管理和質(zhì)量體系系列標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)了這樣一種趨勢，即一些成員國中非商業(yè)性機(jī)構(gòu)像認(rèn)證機(jī)構(gòu)、檢驗(yàn)所和相關(guān)機(jī)構(gòu)將質(zhì)量體系原則引入他們內(nèi)部工作中。由于在臨床發(fā)展的最初階段其特征可能還不完善，這個指南專門記述了臨床試驗(yàn)用藥物(這些產(chǎn)品通常不根據(jù)固定程序生產(chǎn))與其他藥品生產(chǎn)要求所不同的規(guī)范。 核心WHO GMP指南，包括生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和受權(quán)人的解釋內(nèi)容收載在第一章(藥品GMP的主要原則)中。在80年代和90年代初期，一些國家和地區(qū)藥品監(jiān)管當(dāng)局頒布或者修訂了相關(guān)指南，這也反映了GMP的發(fā)展。成立該委員會的最初目的是準(zhǔn)備“國際藥典”。藥品GMP和檢查培訓(xùn)教程目 錄前 篇藥品GMP和檢查指南…………………………………………………………1介紹……………………………………………………………………………3 第—章藥品GMP的主要原則…………………………………………………… 7導(dǎo)言、總論、術(shù)語………………………………………………………………7GMP理念和基本要素…………………………………………………………12生產(chǎn)和質(zhì)量管理規(guī)范…………………………………………………………34生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證………………………………………………………………39受權(quán)人—作用、職能和培訓(xùn)……………………………………………………46 第二章起始原料………………………………………………………………49原料藥…………………………………………………………………………49藥用輔料………………………………………………………………………55 第三章特殊條件藥品…………………………………………………………66無菌藥品………………………………………………………………………66生物制品………………………………………………………………………76臨床試驗(yàn)用藥物………………………………………………………………85草藥……………………………………………………………………………93 第四章檢查……………………………………………………………………97制藥企業(yè)的檢查………………………………………………………………97藥品流通渠道的檢查…………………………………………………………105 后 篇 藥品GMP和檢查培訓(xùn)模塊……………………………………………………119介紹…………………………………………………………………………121 藥品CMP基本原理……………………………………………………………123模塊1．培訓(xùn)課程的介紹………………………………………………………123……………………………………………………………139…………………………………………………………165…………………………………………………………………191模塊5．投訴與收回………………………………………………………… 214模塊6．委托加工和委托檢驗(yàn)……………………………………………… 238模塊7．自檢…………………………………………………………………251模塊8．人員…………………………………………………………………268模塊9．廠房…………………………………………………………………290模塊10．設(shè)備…………………………………………………………………315模塊11．物料…………………………………………………………………326模塊12．文件…………………………………………………………………345模塊13．無菌藥品……………………………………………………………383模塊14．原料藥………………………………………………………………431 藥品GMP檢查模塊15．簡介…………………………………………………………………454模塊16．檢查員的作用………………………………………………………462模塊17．檢查前的準(zhǔn)備………………………………………………………471模塊18．檢查類型……………………………………………………………483模塊19．檢查的實(shí)施…………………………………………………………497測試題模塊2………………………………………………………………………533模塊3………………………………………………………………………536模塊4………………………………………………………………………539模塊5………………………………………………………………………540模塊6………………………………………………………………………543模塊7………………………………………………………………………546模塊8………………………………………………………………………548模塊9………………………………………………………………………551模塊10………………………………………………………………………554模塊11………………………………………………………………………556模塊12………………………………………………………………………559模塊13………………………………………………………………………562模塊14………………………………………………………………………566前 篇藥品GMP和檢查指南介 紹 自世界衛(wèi)生組織(WHO)成立以來，藥品質(zhì)量一直是WHO關(guān)注的問題。即使大多數(shù)決議是在多年之前制定的，但至今仍然有效。此外，1988年，WHO擴(kuò)展了其國際貿(mào)易中藥品質(zhì)量認(rèn)證計劃。 1992年WHO公布的GMP指南中的第三部分包括了一系列適用于各種特殊條件的GMP原則。 草藥GMP指南記述了草藥的生產(chǎn)及其組分和特性可能出現(xiàn)的污染、損害和變化。相同的原則也開始引入到政府的藥品檢查機(jī)構(gòu)和政府藥品檢驗(yàn)所中。 第三部分：包括兩個補(bǔ)充指南。 氣閘 系指設(shè)置于兩個或數(shù)個房間之間(如不同潔凈級別的房間之間)的具有兩扇或多扇門的密封空間，其目的是為了對人或物出入其間時的氣流進(jìn)行控制。 關(guān)鍵工藝 可能造成藥品質(zhì)量變化的生產(chǎn)工藝過程。 藥品 任何人用藥或人用食源性動物的獸用藥物制劑或進(jìn)出口國家有關(guān)法規(guī)所管轄成品藥物制劑的原料藥。藥品GMP理念和基本要素 1．質(zhì)量保證(QA) 2．GMP 3．質(zhì)量控制(QC) 4．清潔衛(wèi)生 5．驗(yàn)證 工藝驗(yàn)證 6．投訴 7．產(chǎn)品收回 8．委托加工和檢驗(yàn) 概述 委托方 被委托方 合同 9．自檢和質(zhì)量審計 自檢項(xiàng)目 自檢小組 自檢頻率 自檢報告 整改措施 質(zhì)量審計 對供應(yīng)商的審計 10．人員 概述 關(guān)鍵人員 培訓(xùn) 人員衛(wèi)生 11．廠房 概述 輔助區(qū) 倉儲區(qū) 稱量區(qū) 生產(chǎn)區(qū) 質(zhì)量控制區(qū) 12．設(shè)備 13．物料概述 原料 包裝材料 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品 成品 不合格物料和回收處理的物料 收回的產(chǎn)品 退回的產(chǎn)品 試劑和培養(yǎng)基 標(biāo)準(zhǔn)品／對照品 廢棄物料 其它物料 14．文件 概述 必要的文件 一般而言，制藥工業(yè)的質(zhì)量管理可以定義為確定并實(shí)施企業(yè)質(zhì)量方針的管理職能，質(zhì)量方針是由企業(yè)最高管理層正式發(fā)布并批準(zhǔn)實(shí)施的企業(yè)質(zhì)量總目標(biāo)。 2．藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP) GMP是質(zhì)量保證的一部分，GMP旨在確保企業(yè)連續(xù)一致地進(jìn)行藥品的生產(chǎn)和控制以使藥品符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并滿足產(chǎn)品許可證的要求。應(yīng)制訂、實(shí)施全面的綜合性清潔衛(wèi)生計劃，以消滅潛在的污染源。6．6對投訴進(jìn)行調(diào)查評估后，必要時，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧?，包括從市場收回有關(guān)產(chǎn)品。合同必須說明受權(quán)人在批準(zhǔn)發(fā)放每一批產(chǎn)品或者發(fā)放檢驗(yàn)合格證書時如何履行其全部職責(zé)。 8．14合同應(yīng)闡明何方負(fù)責(zé)物料的采購、檢驗(yàn)和批準(zhǔn)使用以及生產(chǎn)和質(zhì)量控制(包括中間控制)：同時也應(yīng)明確何方負(fù)責(zé)取樣和檢驗(yàn)。質(zhì)量審核 9．7自檢的同時，補(bǔ)充進(jìn)行質(zhì)量審核可能更為有益。 10．4所有人員均應(yīng)了解與之有關(guān)的GMP原則，并應(yīng)接受初級培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)包括相應(yīng)的衛(wèi)生規(guī)程；應(yīng)激勵所有人員盡全力樹立并保持高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。還應(yīng)對他們進(jìn)行繼續(xù)培訓(xùn)，且應(yīng)定期評價實(shí)際培訓(xùn)效果。 10．22生產(chǎn)區(qū)、實(shí)驗(yàn)室、倉儲區(qū)以及可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的其它區(qū)域內(nèi)不得抽煙，飲、食、咀嚼食品，養(yǎng)花草，存放食品、飲料、煙器具和個人使用的藥品。 倉儲區(qū) 11．11倉儲區(qū)應(yīng)有足夠的空間，以便有序地存放各類物料和產(chǎn)品：原料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品、待驗(yàn)產(chǎn)品、合格產(chǎn)品、不合格產(chǎn)品、退回的產(chǎn)品或收回的產(chǎn)品等。 11．21廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及相應(yīng)潔凈級別要求合理布局。 12．設(shè)備 12．1原則設(shè)備的選址、設(shè)計、構(gòu)型、改造及維護(hù)必須確保其適用于預(yù)定的用途：設(shè)備的布局和設(shè)計應(yīng)使發(fā)生差錯的風(fēng)險降至最低程度，并便于清潔和維護(hù)，以避免交叉污染、灰塵積聚以及對產(chǎn)品質(zhì)量的任何不良影響。制藥企業(yè)最好與供應(yīng)商共同討論原料生產(chǎn)和控制的各方面情況，如生產(chǎn)加工、貼簽、包裝要求、投訴以及產(chǎn)品不合格的判定。切割式標(biāo)簽或其它散裝印刷材料應(yīng)分別置于封閉容器內(nèi)貯運(yùn)以防混淆。返工處理后的批產(chǎn)品應(yīng)給予新的批號。 13．36可通過試驗(yàn)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或二級標(biāo)準(zhǔn)品，但應(yīng)定期檢查確保其標(biāo)準(zhǔn)性。復(fù)印文件應(yīng)清晰可辨：從基準(zhǔn)文件復(fù)制工作文件時，不得產(chǎn)生任何差錯。 14．11所有成品藥品均應(yīng)根據(jù)國家法定要求使用標(biāo)簽加以標(biāo)識，標(biāo)簽至少應(yīng)包括下述內(nèi)容： (a)藥品名稱； （b)活性成份清單(如有可能，應(yīng)使用國際非專利名稱)及各自含量：凈裝量，如單位藥品數(shù)、重量或體積； (c)制藥企業(yè)給定的批號； (d)藥品有效期(明確表達(dá)，而不是以編碼形式)； (e)特殊貯存條件或必要的處理注意事項(xiàng)： (f)使用說明和必要的告誡事項(xiàng)及注意事項(xiàng)： (g)生產(chǎn)工廠或公司或銷售經(jīng)理的名稱和地址。成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 14．21成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括： (a)指定的產(chǎn)品名稱和使用的代碼； (b)指定的原料藥名稱(盡量使用國際非專利名稱)； (c)處方或其代號； (d)對劑型和包