【正文】 生產(chǎn)區(qū) 質(zhì)量控制區(qū) 12．設(shè)備 13．物料概述 原料 包裝材料 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品 成品 不合格物料和回收處理的物料 收回的產(chǎn)品 退回的產(chǎn)品 試劑和培養(yǎng)基 標(biāo)準(zhǔn)品／對(duì)照品 廢棄物料 其它物料 14．文件 概述 必要的文件 一般而言，制藥工業(yè)的質(zhì)量管理可以定義為確定并實(shí)施企業(yè)質(zhì)量方針的管理職能，質(zhì)量方針是由企業(yè)最高管理層正式發(fā)布并批準(zhǔn)實(shí)施的企業(yè)質(zhì)量總目標(biāo)。 退回的產(chǎn)品 退回給制藥企業(yè)的成品藥品。 藥品 任何人用藥或人用食源性動(dòng)物的獸用藥物制劑或進(jìn)出口國(guó)家有關(guān)法規(guī)所管轄成品藥物制劑的原料藥。 制藥企業(yè) 藥品生產(chǎn)全過(guò)程中至少進(jìn)行其中一個(gè)步驟的企業(yè)。 關(guān)鍵工藝 可能造成藥品質(zhì)量變化的生產(chǎn)工藝過(guò)程。 批號(hào)編制系統(tǒng) 詳細(xì)說(shuō)明如何編制批號(hào)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)。 氣閘 系指設(shè)置于兩個(gè)或數(shù)個(gè)房間之間(如不同潔凈級(jí)別的房間之間)的具有兩扇或多扇門(mén)的密封空間，其目的是為了對(duì)人或物出入其間時(shí)的氣流進(jìn)行控制。 本GMP指南適用于成品藥劑的工業(yè)化生產(chǎn)，包括醫(yī)院藥劑的大規(guī)模配制以及臨床試驗(yàn)、用藥物的制備。 第三部分：包括兩個(gè)補(bǔ)充指南。1975年，修正后的“認(rèn)證體制”和GMP同時(shí)得到了大會(huì)的批準(zhǔn)()。相同的原則也開(kāi)始引入到政府的藥品檢查機(jī)構(gòu)和政府藥品檢驗(yàn)所中。暫行指南用于促進(jìn)WHO成員國(guó)檢查規(guī)范的協(xié)調(diào)，并且專(zhuān)家委員會(huì)指出這對(duì)小國(guó)藥品監(jiān)督機(jī)構(gòu)酌國(guó)家檢查員將更具有價(jià)值。 草藥GMP指南記述了草藥的生產(chǎn)及其組分和特性可能出現(xiàn)的污染、損害和變化。WHO相繼公布了其他一些針對(duì)生物制品、臨床試驗(yàn)用藥物和草藥的專(zhuān)門(mén)的GMP指南。 1992年WHO公布的GMP指南中的第三部分包括了一系列適用于各種特殊條件的GMP原則。WHO GMP指南是建議性文本，各國(guó)需要根據(jù)具體條件進(jìn)行采納。此外，1988年，WHO擴(kuò)展了其國(guó)際貿(mào)易中藥品質(zhì)量認(rèn)證計(jì)劃。 WHO于1997年公布了《藥品質(zhì)量保證：指南和相關(guān)資料的概述》卷一。即使大多數(shù)決議是在多年之前制定的，但至今仍然有效。 1978年，在AIma—Ata召開(kāi)的國(guó)際初級(jí)衛(wèi)生保健大會(huì)提出，提供優(yōu)質(zhì)的基本藥物是衛(wèi)生保健的先決條件之一。藥品GMP和檢查培訓(xùn)教程目 錄前 篇藥品GMP和檢查指南…………………………………………………………1介紹……………………………………………………………………………3 第—章藥品GMP的主要原則…………………………………………………… 7導(dǎo)言、總論、術(shù)語(yǔ)………………………………………………………………7GMP理念和基本要素…………………………………………………………12生產(chǎn)和質(zhì)量管理規(guī)范…………………………………………………………34生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證………………………………………………………………39受權(quán)人—作用、職能和培訓(xùn)……………………………………………………46 第二章起始原料………………………………………………………………49原料藥…………………………………………………………………………49藥用輔料………………………………………………………………………55 第三章特殊條件藥品…………………………………………………………66無(wú)菌藥品………………………………………………………………………66生物制品………………………………………………………………………76臨床試驗(yàn)用藥物………………………………………………………………85草藥……………………………………………………………………………93 第四章檢查……………………………………………………………………97制藥企業(yè)的檢查………………………………………………………………97藥品流通渠道的檢查…………………………………………………………105 后 篇 藥品GMP和檢查培訓(xùn)模塊……………………………………………………119介紹…………………………………………………………………………121 藥品CMP基本原理……………………………………………………………123模塊1．培訓(xùn)課程的介紹………………………………………………………123……………………………………………………………139…………………………………………………………165…………………………………………………………………191模塊5．投訴與收回………………………………………………………… 214模塊6．委托加工和委托檢驗(yàn)……………………………………………… 238模塊7．自檢…………………………………………………………………251模塊8．人員…………………………………………………………………268模塊9．廠房…………………………………………………………………290模塊10．設(shè)備…………………………………………………………………315模塊11．物料…………………………………………………………………326模塊12．文件…………………………………………………………………345模塊13．無(wú)菌藥品……………………………………………………………383模塊14．原料藥………………………………………………………………431 藥品GMP檢查模塊15．簡(jiǎn)介…………………………………………………………………454模塊16．檢查員的作用………………………………………………………462模塊17．檢查前的準(zhǔn)備………………………………………………………471模塊18．檢查類(lèi)型……………………………………………………………483模塊19．檢查的實(shí)施…………………………………………………………497測(cè)試題模塊2………………………………………………………………………533模塊3………………………………………………………………………536模塊4………………………………………………………………………539模塊5………………………………………………………………………540模塊6………………………………………………………………………543模塊7………………………………………………………………………546模塊8………………………………………………………………………548模塊9………………………………………………………………………551模塊10………………………………………………………………………554模塊11………………………………………………………………………556模塊12………………………………………………………………………559模塊13………………………………………………………………………562模塊14………………………………………………………………………566前 篇藥品GMP和檢查指南介 紹 自世界衛(wèi)生組織(WHO)成立以來(lái)，藥品質(zhì)量一直是WHO關(guān)注的問(wèn)題。各國(guó)建立一個(gè)可靠的藥品監(jiān)督管理體系對(duì)于實(shí)現(xiàn)衛(wèi)生目標(biāo)至關(guān)重要。成立該委員會(huì)的最初目的是準(zhǔn)備“國(guó)際藥典”。這些修訂的內(nèi)容也包括在概述中。在80年代和90年代初期，一些國(guó)家和地區(qū)藥品監(jiān)管當(dāng)局頒布或者修訂了相關(guān)指南，這也反映了GMP的發(fā)展。 指南中的內(nèi)容完全同其他國(guó)際公認(rèn)的GMP內(nèi)容一致。 核心WHO GMP指南，包括生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和受權(quán)人的解釋內(nèi)容收載在第一章(藥品GMP的主要原則)中。例如：1992年版指南的第三部分第17節(jié)強(qiáng)調(diào)降低無(wú)菌藥品中微生物、微粒和熱源污染風(fēng)險(xiǎn)的所必需的附加內(nèi)容。由于在臨床發(fā)展的最初階段其特征可能還不完善，這個(gè)指南專(zhuān)門(mén)記述了臨床試驗(yàn)用藥物(這些產(chǎn)品通常不根據(jù)固定程序生產(chǎn))與其他藥品生產(chǎn)要求所不同的規(guī)范。 1992年WHO公布了《制藥企業(yè)檢查暫行指南》以及藥品核心GMP指南。 近年來(lái)，隨著全球廣泛采納 IS09000質(zhì)量管理和質(zhì)量體系系列標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)了這樣一種趨勢(shì)，即一些成員國(guó)中非商業(yè)性機(jī)構(gòu)像認(rèn)證機(jī)構(gòu)、檢驗(yàn)所和相關(guān)機(jī)構(gòu)將質(zhì)量體系原則引入他們內(nèi)部工作中。 1969年，世界衛(wèi)生大會(huì)(WHA)在大會(huì)決議()中推薦第一版WHO國(guó)際貿(mào)易藥品質(zhì)量認(rèn)證體制”(下稱(chēng)“認(rèn)證體制”)時(shí)，GMP作為“認(rèn)證體制”的一部分得到了大會(huì)的認(rèn)可。 第二部分：生產(chǎn)和質(zhì)量控制規(guī)范，它分別向生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員闡述貫徹質(zhì)量保證的一般指導(dǎo)原則。此外，本指南亦可用作國(guó)家藥品監(jiān)督官員以及制藥企業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量管理人員的培訓(xùn)教材。 活性原料藥 系指藥品生產(chǎn)中用于提供藥理活性的某一物質(zhì)或混合物。 批號(hào) 數(shù)字和／或字母的某一特定組合，用于在標(biāo)簽、批記錄、檢驗(yàn)合格證上標(biāo)識(shí)某一特定的批產(chǎn)品。一次交貨可由一個(gè)或多個(gè)包裝或容器組成，也可包括多個(gè)批次。 制造（Manufacture） 包括物料和產(chǎn)品的采購(gòu)，生產(chǎn)、質(zhì)量控制、發(fā)放、貯存和成品的發(fā)運(yùn)及有關(guān)控制作業(yè)在內(nèi)的所有作業(yè)的總稱(chēng)。按是否將直接同藥品相接觸來(lái)分，包裝材料可分為內(nèi)包裝材料和外包裝材料。 返工 在指定生產(chǎn)階段，將一批不合格產(chǎn)品的一部分或全部進(jìn)行再加工處理使之經(jīng)過(guò)—次或多次作業(yè)后成為合格產(chǎn)品。 驗(yàn)證 證明任何程序／方法、生產(chǎn)工藝、設(shè)備、物料、作業(yè)活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果并進(jìn)行系統(tǒng)化文件管理的一系列活動(dòng)。質(zhì)量保證是指為確保產(chǎn)品符合預(yù)定質(zhì)量要求而采取的所有計(jì)劃與活動(dòng)的總和。質(zhì)量保證系統(tǒng)的各個(gè)組成部分均應(yīng)配備稱(chēng)職的工作人員以及足夠的場(chǎng)所、設(shè)備和設(shè)施。質(zhì)量控制部門(mén)應(yīng)獨(dú)立于其它任何部門(mén)，其負(fù)責(zé)人應(yīng)具有適當(dāng)?shù)乃刭|(zhì)和經(jīng)驗(yàn)，并有權(quán)管轄一個(gè)或數(shù)個(gè)實(shí)驗(yàn)室。4．清潔與衛(wèi)生 4．1藥品生產(chǎn)有關(guān)的各個(gè)方面均應(yīng)有高水平的清潔衛(wèi)生，包括人員、廠房、設(shè)備和儀器、生產(chǎn)性物料和容器、清潔劑、消毒劑以及可能對(duì)產(chǎn)品造成污染的任何物品。 5．4生產(chǎn)工藝的重大變化(包括可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或工藝重現(xiàn)性的設(shè)備或物料變化)都必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。 6．5如發(fā)現(xiàn)或懷疑某一批產(chǎn)品存有質(zhì)量問(wèn)題，則應(yīng)考慮是否需要檢查其它批產(chǎn)品，以查明其是否受到影響，特別是對(duì)含有因質(zhì)量問(wèn)題而返工處理的產(chǎn)品的批應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。 7．3應(yīng)制訂書(shū)面的藥品收回處理規(guī)程，并定期檢查、修訂。委托雙方之間必須有書(shū)面合同，明確規(guī)定各方的職責(zé)。 8．8委托方應(yīng)確保被委托方所發(fā)放的產(chǎn)品和物料符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或者該產(chǎn)品己由受權(quán)人批準(zhǔn)發(fā)放。 8．13合同應(yīng)詳細(xì)規(guī)定受權(quán)人批準(zhǔn)每批藥品的方式，以確保每批產(chǎn)品都已按照產(chǎn)品許可證的要求進(jìn)行生產(chǎn)和檢查。應(yīng)定期進(jìn)行自檢，也可在出現(xiàn)特殊情況時(shí)(如從市場(chǎng)收回產(chǎn)品時(shí)或重復(fù)多次出現(xiàn)產(chǎn)品不合格或者藥品主管部門(mén)將進(jìn)行檢查時(shí))進(jìn)行自檢。跟蹤實(shí)施 9．6企業(yè)管理層對(duì)自檢報(bào)告及必要的糾偏措施應(yīng)作出評(píng)價(jià)。 10．人員 10．1原則良好質(zhì)量體系的建立和維持以及藥品和原料藥的正確生產(chǎn)與控制都取決于人。GMP實(shí)施人員的責(zé)任不得有空缺或未予說(shuō)明的重疊。他們還應(yīng)具有足夠的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量保證實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)；在此之前，他們首先應(yīng)經(jīng)過(guò)一個(gè)預(yù)備期；在這段時(shí)間內(nèi)，他們應(yīng)在專(zhuān)職人員的指導(dǎo)下工作。 10．12新聘人員除應(yīng)接受關(guān)于GMP理論和實(shí)踐的基礎(chǔ)培訓(xùn)外，還應(yīng)接受有關(guān)工作職責(zé)培訓(xùn)。燈檢人員應(yīng)定期接受視力檢查。穿戴過(guò)的服裝，如町重復(fù)使用，應(yīng)存放在專(zhuān)用密封容器中，直至進(jìn)行適當(dāng)?shù)南礈?，必要時(shí)進(jìn)行消毒或滅菌。廠房應(yīng)按詳細(xì)的書(shū)面規(guī)程進(jìn)行清潔或必要的消毒。 11．10動(dòng)物房應(yīng)與其他區(qū)域嚴(yán)格分開(kāi)，并設(shè)有專(zhuān)門(mén)供動(dòng)物用的進(jìn)出口以及空氣處理設(shè)施。 11．15一般應(yīng)有單獨(dú)的原料取樣區(qū)。藥品生產(chǎn)廠房一般不得用于殺蟲(chóng)劑和除草劑等工業(yè)毒性物品的生產(chǎn)：特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證，可作例外處理。在動(dòng)態(tài)和靜態(tài)條件下，該區(qū)域應(yīng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)確保其符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。 11．32必要時(shí)，應(yīng)設(shè)有專(zhuān)門(mén)的儀器、儀表室，使其免受靜電、震動(dòng)、潮濕或其它外界不良因素的影響。12．9應(yīng)選擇使用不會(huì)造成污染的洗滌、清洗設(shè)備。建議制藥企業(yè)與供應(yīng)商討論確定原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 如使用完全的計(jì)算機(jī)化倉(cāng)貯管理系統(tǒng)，則不必標(biāo)出所有上述內(nèi)容。 13．17應(yīng)特別注意印刷包裝材料，印刷包裝材料應(yīng)存放在安全區(qū)域內(nèi)以免它人未經(jīng)允許而隨意進(jìn)入。 13．23成品在最終批準(zhǔn)發(fā)放前應(yīng)待驗(yàn)貯存；批準(zhǔn)放行后，應(yīng)按企業(yè)所規(guī)定的條件作為合格品存放。返工情況應(yīng)予記錄。評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)考慮產(chǎn)品的性質(zhì)、儲(chǔ)存條件、產(chǎn)品的現(xiàn)狀和歷史以及上市與退回之間的時(shí)間跨度等因素。 13．35法定標(biāo)準(zhǔn)品／對(duì)照品只適用于藥典專(zhuān)論所規(guī)定的用途。 14文件 14．1原則 良好的文件系統(tǒng)是質(zhì)量保證體系的基本要素，它應(yīng)涉及GMP的各個(gè)方面。文件的布局應(yīng)條理分明，便于查閱。 14．9可使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其它可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料。通常較為有益的做法是，除了在標(biāo)簽上使用文字說(shuō)明外，同時(shí)還采用不同的顏色分別表示被標(biāo)示物所處狀態(tài)(如：待檢、合格、不合格或清潔等)。 14．16質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)定期進(jìn)行修改，以使其符合最新版國(guó)家藥典或其它法定標(biāo)準(zhǔn)。中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 14．20外購(gòu)或外銷(xiāo)的中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；如果中間檢測(cè)結(jié)果用于成品的質(zhì)量評(píng)價(jià)，則中間產(chǎn)品或待包裝成品也應(yīng)制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)類(lèi)似于原料或成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在設(shè)計(jì)記錄方法時(shí)，應(yīng)考慮避免抄錄差錯(cuò)。設(shè)計(jì)記錄方法時(shí)，應(yīng)考慮避免抄錄差