【正文】 風(fēng)機組故障的報警？檢查壓差數(shù)據(jù)是否有記錄？壓差記錄管理如何進(jìn)行？2. 相鄰級別區(qū)之間是否有壓差表指示壓差，記錄壓差和氣流方向是否符合要求？3. 無菌藥品生產(chǎn)期間，空氣凈化系統(tǒng)是否保持連續(xù)運行？4. 檢查因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，是否進(jìn)行檢測，確認(rèn)仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈度級別要求？5. 關(guān)注停機時間，不能超過經(jīng)確認(rèn)的設(shè)備無菌保持時間，無菌保持時間可以另外進(jìn)行確認(rèn)。6. 純蒸汽的驗證中，冷凝水是否達(dá)到WFI質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并在下游安裝有合適的微?？刂剖侄危ㄈ绾线m的過濾器）？7. 無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體系統(tǒng)確認(rèn)是否經(jīng)過除菌過濾？4）前準(zhǔn)備及物料轉(zhuǎn)移第四十九條（附錄1：無菌藥品）無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應(yīng)當(dāng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第五十二條（附錄1：無菌藥品）應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包括微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查項目。第五十八條（附錄1：無菌藥品）應(yīng)當(dāng)根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，并定期監(jiān)控。必要時，還應(yīng)當(dāng)監(jiān)控?zé)嵩蚣?xì)菌內(nèi)毒素。1. 使用溶劑（注射用水和有機溶劑）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性？2. 檢查與無菌物料直接接觸的氮氣、壓縮空氣是否經(jīng)過除菌過濾器和進(jìn)行完整性測試？3. 檢查滅菌所使用的純蒸汽是否經(jīng)過驗證？有無對微粒的控制手段？4. 檢查無菌工序所涉及的各種物料的微生物限度指標(biāo)是否合理，工藝的除菌能力是否與滅菌前物料產(chǎn)生的微生物負(fù)荷相匹配？5. 微生物限度檢查方法驗證有沒有考慮物料的抑菌活性？如：采用稀釋、中和、添加合適酶消除活性等。6. 檢查無菌工序所涉及的各種物料的熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素指標(biāo)是否合理，后續(xù)工序中是否有消除熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素的措施？7. 與無菌物料直接接觸的容器、工具、設(shè)備等的清洗是否能有效減少熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素殘留并經(jīng)過驗證？8. 檢查無菌物料的傳遞和輸送是否采取有效措施防止污染？是否使用無菌對接傳遞，如無菌分離蝶閥、密閉輸送、氣流輸送等。如果使用密閉容器進(jìn)行傳遞，容器以及容器間接口的密閉性是否經(jīng)過確認(rèn)？9. 預(yù)滅菌物料逐層脫包裝傳遞進(jìn)入的風(fēng)險控制；10. 液體物料（如清洗劑、消毒劑）是否通過除菌過濾、濕熱滅菌等滅菌方式傳入？11. 相關(guān)設(shè)備、器具的清洗和滅菌的驗證？12. 無菌更衣程序是否合理？是否進(jìn)行周期性確認(rèn)？人員培訓(xùn)是否到位？13. 使用CIP系統(tǒng)，應(yīng)關(guān)注：a) 清洗劑和注射用水沖洗時是否經(jīng)過精密過濾除去可能的顆粒異物？b) 噴淋球覆蓋效能是否經(jīng)過挑戰(zhàn)測試（熒光試驗）？c) 清洗劑殘留的驗證是否合理？d) 和無菌物料接觸的CIP系統(tǒng)部分，是否也經(jīng)過SIP滅菌？5）料液溶解第四十六條（附錄1：無菌藥品）生產(chǎn)的每個階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。第五十七條（附錄1：無菌藥品）應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時間控制標(biāo)準(zhǔn)。1. 無菌生產(chǎn)過程中所使用的呼吸器和除菌過濾器的材質(zhì)是否易脫落，是否進(jìn)行驗證或定期檢查？2. 是否對除菌過濾的濾芯進(jìn)行相容性和析出物的研究以證明不會對物料造成負(fù)面影響？3. 檢查生產(chǎn)中對于除菌過濾前的藥液或產(chǎn)品的配制以及料液的除菌過濾操作，是否在C級或以上區(qū)域進(jìn)行？4. 使用投活性炭時質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否考慮相容性和析出物？5. 關(guān)注配制用注射用水使用前、料液配制后是否存在溫和溫度長期貯存，導(dǎo)致滋生微生物和內(nèi)毒素的風(fēng)險？6. 工藝規(guī)程中是否規(guī)定藥液的配制和滅菌（除菌過濾）的時間間隔？7. 時間的間隔是否在生產(chǎn)批記錄中記錄并符合要求？8. 上述時間間隔的最差條件是否在培養(yǎng)基模擬灌裝中予以體現(xiàn)？6）除菌過濾第五十三條（附錄1：無菌藥品）潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免使用易脫落纖維的容器和物料；在無菌生產(chǎn)的過程中，不得使用此類容器和物料。第五十四條（附錄1：無菌藥品）應(yīng)當(dāng)采取各種措施減少最終產(chǎn)品的微粒污染。第七十五條（附錄1：無菌藥品）非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）可最終滅菌的產(chǎn)品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，（更小或相同過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補除菌過濾的不足。（二）應(yīng)當(dāng)采取措施降低過濾除菌的風(fēng)險。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點。（三）除菌過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳ζ渫暾赃M(jìn)行檢查并記錄。常用的方法有起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗。（四）過濾除菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，驗證中應(yīng)當(dāng)確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側(cè)的壓力。任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應(yīng)當(dāng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)當(dāng)歸入批記錄。（五）同一規(guī)格和型號的除菌過濾器使用時限應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，一般不得超過一個工作日。四十一條（附錄1：無菌藥品）過濾器應(yīng)當(dāng)盡可能不脫落纖維。嚴(yán)禁使用含石棉的過濾器。過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。1. 無菌工藝過程中使用的設(shè)備、墊片、閥門隔膜是否有材質(zhì)證明其適用于工藝條件和滅菌條件，不易磨損或析出？2. 無菌生產(chǎn)過程中所使用的呼吸器和除菌過濾器的材質(zhì)是否易脫落，是否進(jìn)行驗證或定期檢查？3. 是否對除菌過濾的濾器介質(zhì)在料液或溶劑中的進(jìn)行相容性和析出物的研究以證明不會對物料造成負(fù)面影響？如果委外執(zhí)行，關(guān)注被委托機構(gòu)是否具備相應(yīng)資質(zhì)。4. 檢查過濾器溶出物、析出物試驗報告，是否每一種用到的材質(zhì)都經(jīng)過試驗？5. 過濾器本身無菌性、滅菌方法；6. 非在線滅菌的無菌轉(zhuǎn)運和組裝是否能避免污染風(fēng)險？7. 除菌濾器前料液的微生物負(fù)荷量；8. 除菌濾芯本身及裝配后的完整性、過濾器的清洗及滅菌周期；9. 檢查過濾器在使用后是否進(jìn)行了完整性測試，測試不符合要求時企業(yè)采取什么措施？10. 檢查企業(yè)使用除菌過濾器時進(jìn)行完整性測試的程序是否會引入染菌風(fēng)險？11. 檢查企業(yè)完整性測量的方法是否恰當(dāng)，以及當(dāng)使用除菌過濾器時進(jìn)行完整性測試，是否會引入染菌風(fēng)險？12. 檢查企業(yè)或濾器供應(yīng)商對濾器介質(zhì)是否做過細(xì)菌挑戰(zhàn)性試驗？試驗設(shè)計是否合理？13. 檢查企業(yè)是否規(guī)定了濾器的使用壓差范圍，核查生產(chǎn)批記錄是否與規(guī)定一致？14. 檢查企業(yè)是否有重復(fù)使用換濾器？其更換頻次和使用最長時限是否經(jīng)過驗證嗎？15. 除菌過濾器和呼吸過濾器，最長使用時限和滅菌次數(shù)是否有規(guī)定？16. 是否存在超過規(guī)定使用時限和滅菌次數(shù)？17. 是否對“最長”使用時限和“最多”滅菌次數(shù)，除菌過濾器和呼吸過濾器進(jìn)行完整性研究？18. 對于連續(xù)多次使用的除菌過濾器，使用次數(shù)和每次最長使用時間是否有驗證數(shù)據(jù)支持?7）結(jié) 晶第四十六條（附錄1：無菌藥品）生產(chǎn)的每個階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。第五十四條（附錄1：無菌藥品）應(yīng)當(dāng)采取各種措施減少最終產(chǎn)品的微粒污染。1. 晶種加入的無菌保證、晶種本身應(yīng)符合無菌藥品的要求；2. 運動部件的機械密封選擇是否合理？8）固液分離、洗滌、干燥第四十六條（附錄1：無菌藥品）生產(chǎn)的每個階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。1. 設(shè)備的微正壓狀態(tài)保持；2. 設(shè)備的清洗和滅菌驗證；3. 密封性能測試及密封裝置的可靠性；4. 配套呼吸器的完整性及無菌性；5. 運動部件的機械密封選擇是否合理？6. 過濾介質(zhì)的異物釋放控制；7. 洗滌溶劑、氣體是否經(jīng)過除菌過濾？8. 真空系統(tǒng)的防倒吸裝置（在線安裝除菌呼吸器）。9. 無菌三合一（過濾洗滌干燥機）應(yīng)關(guān)注：a) 階段性生產(chǎn)時底盤料套用研究是否合理？b) 在線清洗如何保證清洗效果（同時注意交叉污染風(fēng)險和異物風(fēng)險）？c) 如何進(jìn)行無菌出料和無菌物料的轉(zhuǎn)移？d) 多品種生產(chǎn)時清洗驗證方案是否合理？取樣方法和取樣點是否合理？9）冷凍干燥第四十六條（附錄1：無菌藥品）生產(chǎn)的每個階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。1. 凍干機本身及附屬裝置的清洗和滅菌驗證；2. 密封性能及密封裝置的可靠性、清洗及滅菌周期；3. 真空系統(tǒng)的保證及干燥后的壓力平衡，補氣的無菌保證（須補充無菌氣體或者在凍干機上安裝除菌呼吸器）；4. 物料進(jìn)出設(shè)備時的無菌保證。10）噴霧干燥第四十六條（附錄1：無菌藥品）生產(chǎn)的每個階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。1. 噴干機本身及附屬裝置的清洗和滅菌驗證；2. 密封性能及密封裝置的可靠性、清洗及滅菌周期；3. 噴干用氣體的無菌保證；4. 排氣的無菌防倒吸和氣流流向控制。11）粉 碎第四十六條（附錄1：無菌藥品）生產(chǎn)的每個階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。1. 無菌物料的轉(zhuǎn)運、對接如何防止污染？2. 設(shè)備無菌性、密封性能及密封裝置的可靠性、清洗及滅菌周期、可清洗及可滅菌性；3. 粉碎用氣體的無菌保證（如使用氣流粉碎機）；4. 排氣裝置的防倒吸設(shè)置（如使用氣流粉碎機）；5. 給料方式的無菌保證；6. 無菌粉碎機的運動部件機械密封如何防止摩擦異物的污染？12）混合第四十六條（附錄1：無菌藥品）生產(chǎn)的每個階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。1. 無菌性、密封性能及密封裝置的可靠性、清洗及滅菌周期、可清洗及可滅菌性；2. 第二種物料的加入方式無菌保證（如混合步驟中需要引入第二種及以上的無菌物料）；3. 無菌對接或組裝過程中是否有防污染保護(hù)措施？13）分裝第五十一條（附錄1：無菌藥品）當(dāng)無菌生產(chǎn)正在進(jìn)行時，應(yīng)當(dāng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動。應(yīng)當(dāng)減少人員走動，避免劇烈活動散發(fā)過多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，環(huán)境的溫濕度應(yīng)當(dāng)保證操作人員的舒適性。第五十三條（附錄1：無菌藥品）潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免使用易脫落纖維的容器和物料；在無菌生產(chǎn)的過程中，不得使用此類容器和物料。第五十四條（附錄1：無菌藥品）應(yīng)當(dāng)采取各種措施減少最終產(chǎn)品的微粒污染。第五十五條（附錄1：無菌藥品）最終清洗后包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)當(dāng)避免被再次污染。第五十九條（附錄1：無菌藥品）無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)當(dāng)滅菌，并通過雙扉滅菌柜進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)當(dāng)避免引入污染。1. 觀察潔凈區(qū)域的操作人員更衣是否規(guī)范？生產(chǎn)過程中的操作活動是否規(guī)范和合理？2. 檢查無菌產(chǎn)品的包裝方式，成品容器是否進(jìn)行了密閉完整性確認(rèn)；3. 分裝設(shè)備、工器具的滅菌程序是否經(jīng)過驗證及周期性的再驗證？或者其內(nèi)部潔凈級別應(yīng)達(dá)到A級區(qū)標(biāo)準(zhǔn)；4. 內(nèi)包裝材料的無菌性、內(nèi)包裝材料的遞入和滅菌方式；5. 內(nèi)包裝容器的密封性；6. 取樣環(huán)節(jié)的無菌保證；7. 包裝材料、容器和設(shè)備的最終清洗環(huán)境是否有防污染措施？8. 已清潔物品轉(zhuǎn)運至滅菌柜的過程中是否有防污染保護(hù)措施？如搬運方式、滅菌呼吸袋、層流保護(hù)等。9. 是否驗證直接接觸產(chǎn)品的容器、膠塞等材料與物料的相容性和析出研究？10. 是否研究直接接觸產(chǎn)品的容器、膠塞、膠圈在分裝前及軋蓋過程中存在微粒釋放、材料脫落風(fēng)險？如存在風(fēng)險是否有合理的日常監(jiān)控手段？11. 所用設(shè)備、器具、人員操作是否存在因運動、磨損、釋放微粒和材料的風(fēng)險。12. 雙扉滅菌柜的聯(lián)鎖控制系統(tǒng)是否能防止兩側(cè)的門同時打開，并確保無菌區(qū)一側(cè)的門只有在滅菌程序完成后才能打開？14）產(chǎn)品放行第六十九條（附錄1：無菌藥品）每一次滅菌操作應(yīng)當(dāng)有滅菌記錄，并作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一。第三十九條（附錄1：無菌藥品）在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行設(shè)備維修時，如潔凈度或無菌狀態(tài)遭到破壞，應(yīng)當(dāng)對該區(qū)域進(jìn)行必要的清潔、消毒或滅菌，待監(jiān)測合格方可重新開始生產(chǎn)操作。1. 產(chǎn)品放行前QA人員除審核批生產(chǎn)記錄和QC報告外，是否審核無菌生產(chǎn)區(qū)人員和環(huán)境監(jiān)測記錄、濾器和呼吸器的完整性測試記錄以及各種滅菌記錄等？2. 特別關(guān)注生產(chǎn)過程中的異常中斷和各種偏差帶來的無菌狀態(tài)被破壞風(fēng)險：停電、設(shè)備故障停機、打開封閉設(shè)備等維修行為、完整性失敗、未執(zhí)行SOP等；3. 有無未經(jīng)批準(zhǔn)的變更？15）確認(rèn)第四十八條（附錄1：無菌藥品）應(yīng)當(dāng)采取措施保證驗證不能對生產(chǎn)造成不良影響。第五十三條（附錄1：無菌藥品）潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免使用易脫落纖維的容器和物料；在無菌生產(chǎn)的過程中，不得使用此類容器和物料。1. 環(huán)境監(jiān)控過程中，微生物表面取樣后是否對采樣接觸過的設(shè)備表面進(jìn)行清潔消毒處理？不得對可能接觸產(chǎn)品的設(shè)備或器具內(nèi)表面在使用結(jié)束前進(jìn)行取樣。16）隔離操作技術(shù)第十四條（附錄1：無菌藥品）高污染風(fēng)險的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計，應(yīng)當(dāng)能夠保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計成單門或雙門，也可是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計及應(yīng)用，無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D級潔凈區(qū)第十五條（附錄1：無菌藥品）隔離操作器只有經(jīng)過適當(dāng)?shù)拇_認(rèn)后方可投入使用。確認(rèn)時應(yīng)當(dāng)考慮隔離技術(shù)的所有關(guān)鍵因素，如隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。第十六條（附錄1：無菌藥品）隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測，包括經(jīng)常進(jìn)行必要的檢漏試驗。1. 檢查隔離器/RABS是否符合產(chǎn)品及工藝要求？尤其關(guān)注多產(chǎn)品共線生產(chǎn)時粉塵暴露造成的交叉污染風(fēng)險？—隔離器/RABS進(jìn)風(fēng)是否存在被粉塵污染的風(fēng)險？2. 檢查物品進(jìn)出隔離器/RABS的防污染（消毒、滅菌）措施和有效性