【導(dǎo)讀】系列活動的總和。員工工作中的風(fēng)險。它有效保護了消費者、公司和員工免受經(jīng)。濟損失及法律責(zé)任。中華人民共和國《藥品管理法》?！吨腥A人民共和國藥典》。BHCAG生命科學(xué)GMP手冊、方針、指南。當產(chǎn)品涉及出口時，相關(guān)國家的規(guī)定，如日本GMP及澳大。行政、后勤部負責(zé)人。國際通用藥典的有關(guān)要求。產(chǎn)品生產(chǎn)標準及批生產(chǎn)記錄母件。變更申請、批準記錄。生產(chǎn)商考察及審查記錄。12個月生產(chǎn)的所有批次的清單。調(diào)查，并對結(jié)論和改進措施進行記錄和跟蹤。當監(jiān)測結(jié)果超出限定范圍時，實驗室負責(zé)人負責(zé)提出差異報告；當偏差與其他部門有關(guān)時，相應(yīng)部門負責(zé)人應(yīng)提出處理意見。特殊情況下，如需要投資或設(shè)備的零配件需要訂購時，“完成日期”。每個偏差報告的“完成日期”應(yīng)在偏差報告數(shù)據(jù)庫中記錄。QA經(jīng)理須在完成的差異報告上簽字確認，表示確認相應(yīng)措施已經(jīng)。QA相關(guān)員工每周對措施的落實情況進行追蹤。生產(chǎn)、工程、QA/QC及工廠廠長在每兩個月的質(zhì)量會議上商討對懸

　　

【正文】 液體試劑 ? 易燃易爆、強氧化性、還原性，強酸、強堿及不能混放的 ? 劇毒試劑及易制毒試劑單獨管理 ? 室溫、低溫 ? 普通、干燥器 ? 有效期管理 ? 配制試劑應(yīng)有配制方法及記錄 78 測試的管理 Labeling Labeling 貼簽 Sampling request 請驗單 Sampling 取樣 Chemical Test amp。 Microbial test 化學(xué)和微生物檢測 Release 放行 Production 生產(chǎn)使用 Complaints 投訴 Deviation amp。 Oos 偏差和超標調(diào)查 Documents amp。 Procedures 文件和規(guī)程 Check 雙人復(fù)核及數(shù)據(jù)批準 Reject 拒收 Destroy 銷毀 79 設(shè)備接受功能測試 技術(shù)接收 DQ/IQ/OQ 設(shè)計確認 /安裝確認 /運行確認 Validation 驗證 設(shè)備清潔程序驗證 技術(shù)變更 工藝驗證 Change control 變更控制 驗證總計劃 驗證政策 變更管理 計算機程序驗證 分析方法驗證 驗證 80 驗證總計劃 ? 目的 ? 組織和責(zé)任 ? 定義和名詞解釋 技術(shù)接收 關(guān)鍵參數(shù) 校準 GMP 確認 工藝驗證 清潔驗證 驗證 /確認方案 驗證 /確認報告 最壞條件 計算機程序驗證 ? 方案和報告 驗證 /確認方案 驗證 /確認報告 驗證 /確認清單的更新 ? 變更控制 驗證總計劃的變更 驗證 /確認方案的變更 工藝的變更 ? 工廠信息 概況 主要設(shè)計原則 建筑 ? 控制文件清單 SOP 清單 BAG 方針和指南清單 ? 技術(shù)安裝及其確認清單 ? 工藝和過程必要性清單 ? 分析方法和確認必要性清單 ? 清潔驗證測試方法的驗證清單 ? 計算機 /IT系統(tǒng)的清單 ? 產(chǎn)品信息清單 ? 附錄 81 安裝確認 /運行確認 校準 ? 校準儀器及標準清單及周期 ? 送外校準儀器清單及周期 ? 內(nèi)部校準儀器清單及周期 SOPs ? 設(shè)備清潔 ? 設(shè)備操作 ? 設(shè)備維修保養(yǎng) ? 儀器及設(shè)備校準 SOPs 安裝確認 / 運行確認 公用工程設(shè)施 校準設(shè)備 分析儀器 廠房 生產(chǎn)設(shè)備 ? 驗證計劃 ? 報告書 ? 校準方法 ? 風(fēng)險分析 ? 新設(shè)備的基本清潔報告 ? 人員培訓(xùn) ? 量器具表 ? 微生物測試報告 ? 設(shè)備及儀器校準點清單及周期 82 產(chǎn)品驗證 產(chǎn)品的驗證 ? 3批連續(xù)性生產(chǎn)批次 ? 正常生產(chǎn)批量 驗證文件 ? 驗證步驟清單 ? 驗證計劃 ? 設(shè)備清單 ? 變更記錄 ? 相關(guān)文件清單 ? 主要工藝參數(shù) ? 取樣計劃 ? 驗證報告 ?前瞻性驗證 ? 同步驗證 ? 回顧性驗證 ? 再驗證 驗證方案 驗證報告 83 清潔驗證 ? 同一產(chǎn)品不同批次之間 ? 活性成分的殘留 ? 不同產(chǎn)品之間 ? 檢測接受范圍 ?驗證計劃 ? 取樣點計劃 (化學(xué)和衛(wèi)生學(xué) ) ?目檢點清單 關(guān)注點 ? 取樣計劃 ? 驗證報告 文件 范圍 ? 清潔劑的殘留 ? 衛(wèi)生學(xué)，包括指定菌 84 清潔驗證通則 ? 清潔驗證是 一貫地 生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的一個基本要素，清潔的目的是確保藥品生產(chǎn)開始 前設(shè)備表面的清潔度符合要求。 ? 對已驗證的清潔程序的變更要進行控制。如果設(shè)備或工藝發(fā)生變更，應(yīng)考慮做再驗 證。 ? 在如下情況下需要驗證與產(chǎn)品直接接觸的表面的清潔程序，而驗證范圍也可能不同： ? 產(chǎn)品變更 ? 處方變更 ? 劑量變更 ? 在如下情況下清潔程序需要被評估： ? 在同一產(chǎn)品不同批次之間 ? 在安裝、維護和修理設(shè)備前、后 85 清潔及清潔程序的一般要求 ? 通常，設(shè)備用完后應(yīng)馬上清潔； ? 如果用水清潔，清潔后系統(tǒng)中應(yīng)無殘留的水； ? 無論在哪，設(shè)備在儲存前應(yīng)干燥； ? 直接接觸產(chǎn)品的表面的清潔必須認真按照已建立的并經(jīng)過驗證的操作方法進行清潔； ? 操作者應(yīng)接受必要的培訓(xùn)以確保清潔過程差異最??； ? 清潔程序根據(jù)如下情況而有所不同 ? 變更產(chǎn)品（不同的藥品） ? 配方變更（活性成分不變，輔料不同） ? 強度變更（活性成分和非活性成分不變，但劑量不同） ? 同一產(chǎn)品不同批號間的清潔 ? 設(shè)備安裝，維護和維修前、后的清潔 ? 容器和其他設(shè)備搬離和移入指定生產(chǎn)區(qū)域的清潔 ? 由于清潔能力可能發(fā)生變更，為了避免交叉污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備最后一次使用后與清潔之前的最大間 隔時間。 ? 由于微生物的因素，為了防止再次污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備清潔后及下次使用前的最大間隔時間。 86 參考產(chǎn)品的定義 ? 從經(jīng)驗知，在所有需采用同樣清潔程序的產(chǎn)品中最難以清潔的產(chǎn)品將被指定 為參考產(chǎn)品。一般來說，這種產(chǎn)品是在清潔介質(zhì)中最難以溶解的。 ? 每一設(shè)備類型或設(shè)備組應(yīng)指定一種參考產(chǎn)品。 ? 如果設(shè)備 /設(shè)備組是通過在線清潔，那么對每個不同的清潔程序應(yīng)指定特 定的參考產(chǎn)品。 87 驗證循環(huán)數(shù) ? 活性成分的化學(xué)分析 ? 參考產(chǎn)品： 3個循環(huán) ? 每一個附加的活性成分 1個循環(huán) ? 清潔劑的化學(xué)分析 在參考產(chǎn)品的清潔驗證期間，對 每一設(shè)備組 執(zhí)行 3個循環(huán)驗證（與產(chǎn)品無關(guān)） ? 微生物分析 共進行 3個循環(huán)，其中兩個循環(huán)在清潔后應(yīng)立即進行，另一個循環(huán)在清潔后 閑置 72小時后進行（與產(chǎn)品無關(guān)） 88 接受標準 （ 1） ? 肉眼檢查 沒有產(chǎn)品殘留，某些材料（如特氟龍）的顏色變化是可以接受的。 清潔后設(shè)備各部件肉眼觀察應(yīng)是 ? 清潔 ? 干燥 ? 活性成分 存在于下一產(chǎn)品最大日劑量中的活性成分不應(yīng)多于其最小單劑量的千分之一。最大污 染將不超過 10ppm（ 百萬分之一） ? 清潔劑 下一產(chǎn)品中清潔劑的最大污染一定不能超過 100ppm。 89 接受標準 （ 2） ? 微生物污染 ? 培養(yǎng)皿或擦拭試驗 與產(chǎn)品接觸的表面的污染總數(shù)不超過下一產(chǎn)品可接受微生物量的十分之一。 此外，下面的限度決不能超過 ? 細菌總數(shù)： ? 50 cfu / 25cm2 (D級潔凈區(qū)）（ cfu =菌落形成單位） ? 100 cfu / 25cm2 (E級潔凈區(qū)） ? 酵母菌和霉菌 ? 10 cfu / 25cm2 ? 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌 不能檢出 / 25cm2 ? 沖洗取樣 清潔后最后的沖洗水或閑置后第一次的沖洗水必須符合純化水的要求。 ? 細菌總數(shù)： ? 100 cfu / ml ? 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌 不能檢出 / 100ml 90 清潔驗證 － 回收因子（ RF) ? 通過應(yīng)用特定取樣（包括取樣方法和取樣材料）和分析方法的回收量，及對于活性成 分和清潔劑污染水平的評估，即可確定污染物數(shù)量。 ? 依據(jù)被檢測的成分、表面（材料、粗糙程度 )的類型和特性、取樣（包括取樣方法和 取樣材料）和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于表面的殘留 量。 ? 回收因子的計算是污染物（活性成分）的實際量除以污染物回收量（ RF總是 大于 或 等 于 1!). 實際使用的活性成分的量 RF = ——————————————— 分析測量出的活性成分的量 91 工藝的再驗證 進行再驗證是為了維持或恢復(fù)工藝驗證狀態(tài) 發(fā)生下列情況時應(yīng)進行再驗證 ? 技術(shù)變更 ? 有關(guān)工藝變更，包括工藝技術(shù)參數(shù)變更（處方、批量）和工藝本身變更。 ? 有關(guān)工藝設(shè)備變更 ? 引進新設(shè)備 ? 分析方法或產(chǎn)品質(zhì)量標準的變更 ? 影響產(chǎn)品質(zhì)量的起始原料的變更 ? 重復(fù)出現(xiàn)的產(chǎn)品質(zhì)量問題，導(dǎo)致對驗證過的狀態(tài)的懷疑 ? 周期性再驗證 下述情況的定期的產(chǎn)品質(zhì)量回顧和控制系統(tǒng)回顧可作為再驗證 ? 技術(shù)無變更 ? 工藝無變更 ? 影響產(chǎn)品的質(zhì)量的起始原料無變更 ? 無重復(fù)產(chǎn)品質(zhì)量問題 至少每 5年對驗證狀態(tài)進行評估，并有文件記錄！ 92 房間、設(shè)施的再驗證（ 1） ? 房間 ? 當系統(tǒng)變更或維修可能影響空氣的質(zhì)量 ? 長期關(guān)閉 ? 根據(jù)分析測試結(jié)果，對驗證過的狀態(tài)有疑問 ? 應(yīng)定期進行潔凈室驗證，具體如下： 潔凈區(qū)級別 再驗證間隔 D 每 3年 E 每 5年 日常監(jiān)測結(jié)果的年度回顧報告可視為再驗證。如果要求附加測試如氣流和層流監(jiān)測，單獨的年度回顧不能滿足要求，應(yīng)進行再驗證。 ? 如房間引入新設(shè)備，可能需要再驗證 93 房間、設(shè)施的再驗證（ 2） ? 壓縮空氣 ? 當系統(tǒng)變更或維修時會對制備或分配的物料的質(zhì)量有影響 ? 根據(jù)測試結(jié)果，對驗證過的狀態(tài)有疑問 ? 再驗證周期如下： o 供應(yīng)物料的系統(tǒng)或供應(yīng)的物料與產(chǎn)品有接觸或供應(yīng)物料的系統(tǒng)或供應(yīng)的物料接觸與產(chǎn)品接觸的表面 ——每 5年進行一次再驗證 o 如果日常監(jiān)測結(jié)果符合要求，年度數(shù)據(jù)回顧可用于再驗證 o 其他供應(yīng)和處理系統(tǒng) ——無要求 ? 純化水系統(tǒng) ? 當技術(shù)變更對關(guān)鍵參數(shù)有影響 ? 系統(tǒng)維修時對系統(tǒng)功能有影響可以說對水的質(zhì)量有影響 ? 使用的工藝或原料變更時對水的質(zhì)量有影響 ? 因有質(zhì)量問題的出現(xiàn)或趨勢對驗證的狀態(tài)表示懷疑 ? 固定間隔：純化水系統(tǒng)再驗證周期為 3年 94 房間、設(shè)施的再驗證（ 3） ? 生產(chǎn)設(shè)備 每 3年至 5年 ? 實驗室儀器、設(shè)備 ? 周期性校準及儀器功能測試：每 1～ 12月 ? 濕熱、干熱滅菌鍋：每年 ? 其他儀器、設(shè)備：每 5年 95 驗證實例 ： ? 一期擴建項目投入使用前，對新的生產(chǎn)區(qū)走廊、辦公室、初級包裝間（ CCE） 及次級包裝間（ CCF） 的運行驗證（系統(tǒng)號： 、 、 、 ） ? 在保持 15rpm的情況下，將壓片前的混合時間從 15秒增至 1分鐘，即重復(fù)批量為60250kg生產(chǎn)過程 3個循環(huán)完成（系統(tǒng)號： ） ? 實驗室純水系統(tǒng)更換反滲透柱，對其產(chǎn)水水質(zhì)、回水水質(zhì)及代表性使用點水質(zhì)的驗證。（系統(tǒng)號： ） ? 容器清洗間 ，將原房間分為兩個區(qū)域（待清潔間 清潔間 ），從而進行運行驗證和再驗證。（系統(tǒng)號： ） 9