【正文】 超標(biāo)結(jié)果調(diào)查 68 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）的定義 ? 適用于被測產(chǎn)品超出檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)的以下所有情況：放行實(shí)驗(yàn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)包括常溫穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) ? 適用于對下列物料的定性、定量分析： ? 醫(yī)藥產(chǎn)品（包括生物制劑和醫(yī)療器械） ? 原料和賦形劑 ? 中間體 ? 藥物活性組分 (APIs) ? 初級和次級包裝材料 ? 不包括：與質(zhì)量評估無直接關(guān)系的檢查 ? 有法定方法時(shí)，應(yīng)遵循法定方法的相關(guān)規(guī)定 69 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）的相關(guān)定義 ? 實(shí)驗(yàn)值：指單個(gè)檢驗(yàn)值，經(jīng)過計(jì)算 (如平均 ) 可得到報(bào)告值 ? 報(bào)告值 :（等同于實(shí)驗(yàn)結(jié)果）是指可以與檢測標(biāo)準(zhǔn)比較的用于最終報(bào)告的分析結(jié)果。試驗(yàn)參數(shù)范圍應(yīng)包含適 當(dāng)?shù)奈锢?、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的穩(wěn)定性和其它相關(guān)的質(zhì)量參數(shù)。C, 60%RH ? 5%RH ?如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應(yīng)按照那個(gè)國家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn)貯存條件。C ? 2186。C, 60%RH ? 5%RH 如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應(yīng)按照那個(gè)國家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn) 貯存條件。 地漏 ) 物理化學(xué)檢測 層流裝置 – 風(fēng)速 體檢 (SOP2003, ) 23 微生物監(jiān)測的行動(dòng)限度 (Action Limit) 定義 : ? 微生物超過一定數(shù)量（法定、內(nèi)部限度取嚴(yán)者） ? 必須采取糾正措施 取樣點(diǎn)及周圍環(huán)境的直觀檢查 清潔取樣點(diǎn)及周圍環(huán)境 特定的改正措施 當(dāng)檢測結(jié)果超出行動(dòng)限度時(shí) : ? 立即 報(bào)告廠長，生產(chǎn)部經(jīng)理 ， 工程部經(jīng)理和 QA 經(jīng)理，并填寫差異報(bào)告 ? “即時(shí)改正措施” ? 2個(gè)工作日內(nèi)重新取樣 ? 連續(xù) 3個(gè)工作日內(nèi)取樣 3次 ? 調(diào)查所有可能受影響的批次 ? 后續(xù)措施 24 微生物監(jiān)測的報(bào)警限度（ Alert Limit）（ 1） 定義 : ? 低于行動(dòng)限度 ? 表明系統(tǒng)與通常情況有潛在的偏差 低于報(bào)警限度：不必采取其它措施 高于報(bào)警限度：重復(fù)取樣 連續(xù) 3次高于：按超出行動(dòng)限度處理 當(dāng)檢測結(jié)果超出報(bào)警限度時(shí) : ? 立即 報(bào)告相關(guān)部門經(jīng)理 ? 5個(gè)工作日內(nèi)重新取樣 25 微生物監(jiān)測的報(bào)警限度（ Alert Limit） （ 2） A. 根據(jù)歷史數(shù)據(jù)計(jì)算報(bào)警限度 B. 為新系統(tǒng)或沒有歷史數(shù)據(jù)的系統(tǒng)定義報(bào)警限度 060Action level Alert level (5%results≥) 100 B 050100Action level Alert level (50%action level) A 10 26 微生物監(jiān)測的報(bào)警限度（ Alert Limit） （ 3） 計(jì)算方法 : ? CCE 空氣檢測 : 6個(gè)采樣點(diǎn) , 檢測頻率：每季度 ? 兩年檢測數(shù)據(jù) : 48個(gè) 48 * 5% = 趨大取整 3 第 3高的檢測結(jié)果 序號 1 2 3 4 … 44 45 46 47 48 結(jié)果 (菌落數(shù) /皿 ) 25 24 19 18 … 10 10 5 0 0 報(bào)警限度 27 避免為較差的系統(tǒng)設(shè)置過寬的報(bào)警限度 防止不能起到報(bào)警應(yīng)有的作用 避免為良好的系統(tǒng)設(shè)置過嚴(yán)的報(bào)警限度 防止不必要的過早報(bào)警 微生物監(jiān)測的報(bào)警限度（ Alert Limit） （ 4） 限制條件 : 不得低于行動(dòng)限度的 10% 不得高于行動(dòng)限度的 50% 不包括以下情況 : 超標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)、不可計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)、驗(yàn)證初級階段的數(shù)據(jù) 28 如果檢測方法改變 每兩年，根據(jù)兩年的歷史數(shù)據(jù)更新 必要時(shí)，根據(jù)最近一年的數(shù)據(jù)更新 及時(shí)報(bào)告相關(guān)部門并記錄 微生物監(jiān)測的報(bào)警限度（ Alert Limit） （ 5） 文件記錄 : 檢測結(jié)果超出報(bào)警限度時(shí) 以下情況下，調(diào)整報(bào)警限度 繼續(xù) 29 微生物監(jiān)測的不良趨勢 定義： ? 系統(tǒng)或區(qū)域失控 ? 一系列行動(dòng)限度的超出 ? 有影響產(chǎn)品質(zhì)量的可能 當(dāng)發(fā)生不良趨勢時(shí) : ? 記錄監(jiān)測結(jié)果 ? 填寫偏差報(bào)告 ? 立即報(bào)告廠長、生產(chǎn)部經(jīng)理、工程部經(jīng)理和 QA經(jīng)理 ? 保持可能受影響的批次處于待驗(yàn)狀態(tài) 30 人員 健康檢查 31 監(jiān)測數(shù)據(jù)回顧 “在每一年的開始 , 進(jìn)行對上一年度的所有監(jiān)測數(shù)據(jù)的回顧 . 年度回顧報(bào)告需要 QA經(jīng)理批準(zhǔn)， 并分發(fā)給工廠管理組成員 .” SOP 年度監(jiān)測回顧 32 監(jiān)測結(jié)果年度回顧之圖例 RC S CC D 2 .1 .9501000 050 0 0 0 0 05020560555150020406080100120140160180200 DateResults(CFU/m3)Total countYMa le rt le v e l: 7 5 CFU /m3a c t ion l e v e l: 2 0 0 CFU / m333 產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)是不變的，并且符合注冊標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)滿足所有的法規(guī) 針對藥品相關(guān)正式的方針和法規(guī)，任何藥品生產(chǎn)廠都應(yīng)執(zhí)行與 藥品制造過程有關(guān)的變更管理系統(tǒng)，以保證產(chǎn)品產(chǎn)生的各個(gè)環(huán)節(jié)， 所有產(chǎn)品的相關(guān)變更被及時(shí)運(yùn)行，批準(zhǔn)，回顧和記錄 ,以確保： 并且，變更管理系統(tǒng)應(yīng)確保產(chǎn)品的性質(zhì)保持不變 。 ? 每個(gè)偏差報(bào)告的 “完成日期” 應(yīng)在偏差報(bào)告數(shù)據(jù)庫中記錄。 ? 基礎(chǔ) ? 中華人民共和國《藥品管理法》 ? 中華人民共和國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》 ? 《中華人民共和國藥典》 ? BHC AG生命科學(xué) GMP手冊、方針、指南 ? 《歐洲藥典》 ? 當(dāng)產(chǎn)品涉及出口時(shí)，相關(guān)國家的規(guī)定，如日本 GMP及澳大利亞 TGA GMP 4 質(zhì)量保證管理職責(zé) ? 工廠廠長 ? 質(zhì)量控制部經(jīng)理 ? 生產(chǎn)部經(jīng)理 ? 工程部經(jīng)理 ? 物流部經(jīng)理 ? 采購部經(jīng)理 ? 行政、后勤部負(fù)責(zé)人 ? GMP部經(jīng)理 生產(chǎn)、包裝藥品及對藥品進(jìn)行理化、微生物的控制，對生產(chǎn)及試驗(yàn)設(shè)備包括計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)、安裝維護(hù)及對藥品質(zhì)量有影響的因素進(jìn)行管理是拜耳管理人員的主要任務(wù)。 學(xué)歷： 1985年獲清華大學(xué)化學(xué)學(xué)士學(xué)位 164。 ? 生產(chǎn)部經(jīng)理負(fù)責(zé)確認(rèn)是否涉及注冊內(nèi)容，是否同意生產(chǎn)主管已采取 的措施及需要追加的措施； ? QA部經(jīng)理負(fù)責(zé)給出評估，負(fù)責(zé)給出是否需要采取更進(jìn)一步措施； ? 當(dāng)偏差與其他部門有關(guān)時(shí)，相應(yīng)部門負(fù)責(zé)人應(yīng)提出處理意見。 18 環(huán)境監(jiān)測 符合以下規(guī)定 : ? 中國 GMP (1998) 及其附錄 ? 拜耳總部 GMP政策文件 ? 拜耳總部 GMP指導(dǎo)文件 ? 工廠內(nèi)部的 SOPs 監(jiān)測 19 為什么對環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測 ?（ 1） ? 確定環(huán)境達(dá)到指定的標(biāo)準(zhǔn) ? 檢測出環(huán)境的變化情況 ? 當(dāng)環(huán)境有不良變化傾向時(shí) , 確保及時(shí)采取適當(dāng)措施以阻止或改變 ? 監(jiān)測結(jié)果超標(biāo)時(shí)，對期間生產(chǎn)的產(chǎn)品批次進(jìn)行追蹤及風(fēng)險(xiǎn)評估。 跟蹤穩(wěn)定性研究 Fo llo w u p Sta bi li ty 通過穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以獲取生產(chǎn)工藝過程中穩(wěn)定性的變化趨勢，對產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)控。C ? 2186。 ? 批的選擇 ? 當(dāng)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號為試生產(chǎn)，則大批量生產(chǎn)的前 3批必須做加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。 ?如果產(chǎn)品處方中活性成分不穩(wěn)定，那么需要增加 0至 24個(gè)月間的取樣點(diǎn)。 第四十一條 藥品生產(chǎn)所用物料應(yīng)從 符合規(guī)定的單位購進(jìn) ，并按規(guī)定入庫。 70 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）調(diào)查的啟動(dòng) ? 發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)時(shí)，實(shí)驗(yàn)人員應(yīng)該立即停止實(shí)驗(yàn)，保留樣品，溶液和實(shí)驗(yàn)儀器的狀態(tài)不受改變。 ? 在如下情況下需要驗(yàn)證與產(chǎn)品直接接觸的表面的清潔程序，而驗(yàn)證范圍也可能不同： ? 產(chǎn)品變更 ? 處方變更 ? 劑量變更 ? 在如下情況下清潔程序需要被評估： ? 在同一產(chǎn)品不同批次之間 ? 在安裝、維護(hù)和修理設(shè)備前、后 85 清潔及清潔程序的一般要求 ? 通常，設(shè)備用完后應(yīng)馬上清潔； ? 如果用水清潔，清潔后系統(tǒng)中應(yīng)無殘留的水； ? 無論在哪，設(shè)備在儲(chǔ)存前應(yīng)干燥； ? 直接接觸產(chǎn)品的表面的清潔必須認(rèn)真按照已建立的并經(jīng)過驗(yàn)證的操作方法進(jìn)行清潔； ? 操作者應(yīng)接受必要的培訓(xùn)以確保清潔過程差異最?。? ? 清潔程序根據(jù)如下情況而有所不同 ? 變更產(chǎn)品（不同的藥品） ? 配方變更（活性成分不變，輔料不同） ? 強(qiáng)度變更（活性成分和非活性成分不變，但劑量不同） ? 同一產(chǎn)品不同批號間的清潔 ? 設(shè)備安裝，維護(hù)和維修前、后的清潔 ? 容器和其他設(shè)備搬離和移入指定生產(chǎn)區(qū)域的清潔 ? 由于清潔能力可能發(fā)生變更，為了避免交叉污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備最后一次使用后與清潔之前的最大間 隔時(shí)間。最大污 染將不超過 10ppm（ 百萬分之一） ? 清潔劑 下一產(chǎn)品中清潔劑的最大污染一定不能超過 100ppm。 ? 如房間引入新設(shè)備，可能需要再驗(yàn)證 93 房間、設(shè)施的再驗(yàn)證（ 2） ? 壓縮空氣 ? 當(dāng)系統(tǒng)變更或維修時(shí)會(huì)對制備或分配的物料的質(zhì)量有影響 ? 根據(jù)測試結(jié)果，對驗(yàn)證過的狀態(tài)有疑問 ? 再驗(yàn)證周期如下： o 供應(yīng)物料的系統(tǒng)或供應(yīng)的物料與產(chǎn)品有接觸或供應(yīng)物料的系統(tǒng)或供應(yīng)的物料接觸與產(chǎn)品接觸的表面 ——每 5年進(jìn)行一次再驗(yàn)證 o 如果日常監(jiān)測結(jié)果符合要求，年度數(shù)據(jù)回顧可用于再驗(yàn)證 o 其他供應(yīng)和處理系統(tǒng) ——無要求 ? 純化水系統(tǒng) ? 當(dāng)技術(shù)變更對關(guān)鍵參數(shù)有影響 ? 系統(tǒng)維修時(shí)對系統(tǒng)功能有影響可以說對水的質(zhì)量有影響 ? 使用的工藝或原料變更時(shí)對水的質(zhì)量有影響 ? 因有質(zhì)量問題的出現(xiàn)或趨勢對驗(yàn)證的狀態(tài)表示懷疑 ? 固定間隔：純化水系統(tǒng)再驗(yàn)證周期為 3年 94 房間、設(shè)施的再驗(yàn)證（ 3） ? 生產(chǎn)設(shè)備 每 3年至 5年 ? 實(shí)驗(yàn)室儀器、設(shè)備 ? 周期性校準(zhǔn)及儀器功能測試：每 1～ 12月 ? 濕熱、干熱滅菌鍋：每年 ? 其他儀器、設(shè)備：每 5年 95 驗(yàn)證實(shí)例 ： ? 一期擴(kuò)建項(xiàng)目投入使用前，對新的生產(chǎn)區(qū)走廊、辦公室、初級包裝間（ CCE） 及次級包裝間（ CCF） 的運(yùn)行驗(yàn)證（系統(tǒng)號： 、 、 、 ） ? 在保持 15rpm的情況下，將壓片前的混合時(shí)間從 15秒增至 1分鐘，即重復(fù)批量為60250kg生產(chǎn)過程 3個(gè)循環(huán)完成（系統(tǒng)號： ） ? 實(shí)驗(yàn)室純水系統(tǒng)更換反滲透柱，對其產(chǎn)水水質(zhì)、回水水質(zhì)及代表性使用點(diǎn)水質(zhì)的驗(yàn)證。 ? 依據(jù)被檢測的成分、表面（材料、粗糙程度 )的類型和特性、取樣（包括取樣方法和 取樣材料）和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于表面的殘留 量。 ? 每一設(shè)備類型或設(shè)備組應(yīng)指定一種參考產(chǎn)品。 Oos 偏差和超標(biāo)調(diào)查 Documents amp。 相關(guān)法規(guī)（ 2） 55 BAG GMP方針第 20號 生產(chǎn)商管理 ? 要求