【正文】 15）一批內(nèi)設(shè)備連續(xù)停止超過 3小時 7） 操作失誤 16）一批內(nèi)設(shè)備同一故障停止超過 3次 8） 生產(chǎn)環(huán)境異常 17）其他重大事件和結(jié)果 9） 缺少生產(chǎn)文件 14 每一份差異報告中，相關(guān)責(zé)任人必須給出下列信息 1） 產(chǎn)品物料號和產(chǎn)品名稱 8）發(fā)生差異 /失敗的可能原因或解釋 2） 批號 9）差異在藥物的風(fēng)險性中的分類 3）偏差發(fā)現(xiàn)者 10）陳述是否影響其他的批次 4）發(fā)現(xiàn)了什么偏差 11）生產(chǎn)主管通知的人員 5）偏差發(fā)現(xiàn)的時間和日期 12）通知的時間和日期 6）向主管報告偏差的時間和日期 13）生產(chǎn)是否停止 7）差異 /失敗的詳細(xì)描述 14）最初采取的措施 15 * 差異是否影響注冊內(nèi)容 * 是否同意已采取的措施 * 如需要， 其他追加措施 生產(chǎn)部經(jīng)理必須給出下列信息： QA部經(jīng)理必須給出一份綜述 ， 包括： * 差異是否影響產(chǎn)品質(zhì)量 * 對本批產(chǎn)品需要采取的追加措施 * 防止這類差異今后 再次發(fā)生的措施 當(dāng)涉及到工程部、采購部或物流管理部等部門時： * 各部門經(jīng)理必須就涉及到本部門部分的內(nèi)容給出意見和相應(yīng)的措施 16 每個差異報告 “完成日期” 的規(guī)定 ? 正常情況下，即跟蹤行動在我們的控制能力內(nèi)，“完成日期”為 15個 日歷日 。 12 當(dāng)與下列規(guī)定發(fā)生差異時，必須立即報告并作相應(yīng)記錄 （ 1） 批記錄中規(guī)定的生產(chǎn)指令（特別是 IPC試驗(yàn)失?。? （ 2） SOP的相關(guān)規(guī)定，及在生產(chǎn)過程中，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)設(shè)備異常、 IPC設(shè)備異?；蚴褂玫纳a(chǎn)物料出現(xiàn)異常 （ 3） 重大事件 （ 4） 監(jiān)測報告 ? 在 批產(chǎn)品放行之前，差異報告必須得到審批。 偏差管理 11 責(zé)任 ? 生產(chǎn)主管負(fù)責(zé)報告與生產(chǎn)相關(guān)的偏差； ? 當(dāng)監(jiān)測結(jié)果超出限定范圍時，實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)提出差異報告； 如純化水或塵埃粒子數(shù) ? 當(dāng)計量儀器校準(zhǔn)不合格或維護(hù)超出時間限制時，工程部主管負(fù)責(zé)提 出差異報告；由工程、生產(chǎn)、 QA經(jīng)理共同進(jìn)行風(fēng)險評估，以確定對所生產(chǎn) 的產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 ? 基礎(chǔ) ? 中華人民共和國《藥品管理法》 ? 中華人民共和國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》 ? 《中華人民共和國藥典》 ? BHC AG生命科學(xué) GMP手冊、方針、指南 ? 《歐洲藥典》 ? 當(dāng)產(chǎn)品涉及出口時，相關(guān)國家的規(guī)定，如日本 GMP及澳大利亞 TGA GMP 4 質(zhì)量保證管理職責(zé) ? 工廠廠長 ? 質(zhì)量控制部經(jīng)理 ? 生產(chǎn)部經(jīng)理 ? 工程部經(jīng)理 ? 物流部經(jīng)理 ? 采購部經(jīng)理 ? 行政、后勤部負(fù)責(zé)人 ? GMP部經(jīng)理 生產(chǎn)、包裝藥品及對藥品進(jìn)行理化、微生物的控制，對生產(chǎn)及試驗(yàn)設(shè)備包括計算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計、安裝維護(hù)及對藥品質(zhì)量有影響的因素進(jìn)行管理是拜耳管理人員的主要任務(wù)。 建立全面有效的質(zhì)量保證系統(tǒng)，以避免生產(chǎn)及服務(wù)上的失誤及員工工作中的風(fēng)險。 工作經(jīng)驗(yàn)： 13年 葛蘭素制藥（重慶）， 4年， QA 經(jīng)理 武田制藥（天津）， 1年， QA 經(jīng)理 1998年至今 , 拜耳醫(yī)藥保健有限公司， QA amp。質(zhì)量管理體系介紹 拜耳醫(yī)藥保健有限公司 /質(zhì)控質(zhì)檢部，王麗麗 2 自我介紹 王麗麗 164。 學(xué)歷： 1985年獲清華大學(xué)化學(xué)學(xué)士學(xué)位 164。QC高級經(jīng)理 3 拜耳醫(yī)藥保健有限公司質(zhì)量保證系統(tǒng) ? 原則 質(zhì)量保證系統(tǒng)是以確保藥品 一貫地 符合其質(zhì)量要求為目標(biāo)的一系列活動的總和。它有效保護(hù)了消費(fèi)者、公司和員工免受經(jīng)濟(jì)損失及法律責(zé)任。 根據(jù)個人經(jīng)歷、經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)的法律要求，制定出每個管理人員的職責(zé)！ ? 變更管理部 ? 項目管理部 5 拜耳醫(yī)藥保健有限公司 GMP體系 ? 中國 GMP規(guī)定 ? 拜耳全球 GMP 手冊、政策及指南 ? 國際通用藥典的有關(guān)要求 ? 日本 GMP ? 澳大利亞 TGA GMP 6 ? 第一章 : 通則 ? 第二章 : 人員 ? 第三章 : 廠房 ? 第四章 : 設(shè)備 ? 第五章 : 清潔與衛(wèi)生 ? 第六章 : 原料、輔料和包裝材料 ? 第七章 : 生產(chǎn)管理 ? 第八章 : 包裝和標(biāo)簽 ? 第九章 : 文件管理 ? 第十章 : 質(zhì)量管理 ? 第十一章 : 自檢 ? 第十二章 : 銷售記錄 ? 第十三章 : 投訴和藥物不良反應(yīng)報告 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 (SOP)結(jié)構(gòu) 441 SOPs SOP系統(tǒng)章節(jié)的組織以中國的GMP為準(zhǔn) (1992版 ) 7 GMP 文件結(jié)構(gòu) ? 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 ? 一般文件 ： 與產(chǎn)品無關(guān) ? 驗(yàn)證總計劃及設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備、程序及房間驗(yàn)證文件 ? 工廠基本介紹 ? 專用文件 ： 與產(chǎn)品有關(guān) ? 產(chǎn)品生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)及批生產(chǎn)記錄母件 ? 產(chǎn)品、物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法 ? 政府注冊文件 ? 產(chǎn)品工藝驗(yàn)證文件及清潔驗(yàn)證文件 8 GMP記錄 ? 驗(yàn)證記錄 ? 批生產(chǎn)記錄 ? 批產(chǎn)品、原輔料、包裝材料檢驗(yàn)記錄 ? 員工培訓(xùn)記錄 ? 設(shè)備記錄簿，包括使用、清潔、維護(hù)和保養(yǎng)、校準(zhǔn) ? 變更申請、批準(zhǔn)記錄 ? 環(huán)境監(jiān)測記錄及年度總結(jié) ? 穩(wěn)定性考察試驗(yàn)記錄統(tǒng)計及總結(jié) ? 產(chǎn)品年度質(zhì)量總結(jié) ? 顧客投訴記錄 ? 清潔記錄 ? 留樣記錄 ? 生產(chǎn)商考察及審查記錄 9 產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧 目的 ? 確定一年內(nèi)生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量趨勢 ? 必要時采取措施 ? 可作為生產(chǎn)工藝的回顧性驗(yàn)證 ? 12個月生產(chǎn)的所有批次的清單 ? IPC數(shù)據(jù)的評估（片重、硬度、崩解、脆碎度、藍(lán)浴等） ? 偏差報告（原因 /解釋、技術(shù)評估、措施、決定） ? 變更 ? 拒收和返工（原因、措施和決定） ? 檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的總結(jié)及評估 ? 超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查（ OoS） ? 穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的評估（ FUS, AS, Long Term) ? 技術(shù)投訴 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)程序的正確性 ? 結(jié)論，如工藝是否處于驗(yàn)證的狀態(tài)，需要采取哪些修正及 預(yù)防性措施（ CAPA) 內(nèi)容 生產(chǎn)部 質(zhì)量部 10 目的 對在生產(chǎn)過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合產(chǎn)品質(zhì)量要求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是 GMP質(zhì)量管理制度的一個重要方面，應(yīng)對此差異進(jìn)行徹底調(diào)查，并對結(jié)論和改進(jìn)措施進(jìn)行記錄和跟蹤 。 ? 生產(chǎn)部經(jīng)理負(fù)責(zé)確認(rèn)是否涉及注冊內(nèi)容，是否同意生產(chǎn)主管已采取 的措施及需要追加的措施； ? QA部經(jīng)理負(fù)責(zé)給出評估，負(fù)責(zé)給出是否需要采取更進(jìn)一步措施； ? 當(dāng)偏差與其他部門有關(guān)時，相應(yīng)部門負(fù)責(zé)人應(yīng)提出處理意見。 ? 所有有關(guān)差異報告的文件，必須成為批記錄的一部分。 ? 特殊情況下，如需要投資或設(shè)備的零配件需要訂購時，“完成日期” 可以根據(jù)不同情況而制定，但 不應(yīng)超過 4個月 。 ? QA經(jīng)理須在完成的差異報告上 簽字確認(rèn) ，表示確認(rèn)相應(yīng)措施已經(jīng) 落實(shí) 。 18 環(huán)境監(jiān)測 符合以下規(guī)定 : ? 中國 GMP (1998) 及其附錄 ? 拜耳總部 GMP政策文件 ? 拜耳總部 GMP指導(dǎo)文件 ? 工廠內(nèi)部的 SOPs 監(jiān)測 19 為什么對環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測 ?（ 1） ? 確定環(huán)境達(dá)到指定的標(biāo)準(zhǔn) ? 檢測出環(huán)境的變化情況 ? 當(dāng)環(huán)境有不良變化傾向時 , 確保及時采取適當(dāng)措施以阻止或改變 ? 監(jiān)測結(jié)果超標(biāo)時，對期間生產(chǎn)的產(chǎn)品批次進(jìn)行追蹤及風(fēng)險評估。 中國 GMP (1998) 第 3章 , 第 26款 : ? 倉儲區(qū)要保持清潔和干燥。 GMP要求 : 21 為什么對環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測 ?（ 3） 中國 GMP 1998 第 3章 : 廠房與設(shè)施 廠房 : 環(huán)境整潔、布局合理，不互相妨礙 (貯存區(qū)和生產(chǎn)區(qū)有足夠的空間 ) 設(shè)施 : 設(shè)計和安裝防止昆蟲和其他動物進(jìn)入的設(shè)施 充足的照明 空氣凈化 壓差 溫度和濕度 水池和地漏 人員及物料出入 防塵和捕塵設(shè)施 與產(chǎn)品直接接觸的空氣 倉儲區(qū)保持清潔和干燥 稱量室和配料室 檢驗(yàn)室和留樣室 儀器專用室 特殊要求 潔凈區(qū)的要求 一般要求 22 在 BHC藥廠監(jiān)測什么 ? 生產(chǎn)區(qū) (CCD, E, F) 庫房 微生物實(shí)驗(yàn)室 取樣間 試劑庫 純化水系統(tǒng) 自來水 壓縮空氣系統(tǒng) 人員 壓差 溫度 相對濕度 塵埃粒子數(shù) 微生物 (空氣 , 表面 , 壓縮空氣 , 水池 amp。 變更管理 目的 34 上市 ? 新產(chǎn)品 ? 新的包裝規(guī)格 ? 新規(guī)格（含量） 撤銷 ? 產(chǎn)品 ? 特定的包裝規(guī)格 ? 特定的規(guī)格（含量） 其它 ? … … 變更所涉及到的范圍 35 其它 ? 產(chǎn)品外觀 ? 產(chǎn)品的成份組成 /質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) /有效期 ? 產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程 ? 取樣、分析檢測方法 /放行程序 ? 初級包裝材料 ? 成品、半成品、原輔料和初級、次級包裝材料生產(chǎn)商的變更 ? 包裝材料設(shè)計樣稿和內(nèi)容的變更 ? 其它在政府注冊、備案的技術(shù)文件的變更 ? 技術(shù)變更 36 ? 變更管理協(xié)調(diào)員 變更后續(xù)行動的執(zhí)行 ? 行動列表上變更行動的執(zhí)行人 ? 變更行動的執(zhí)行人 ? 申請者 變更的發(fā)起 變更過程中的協(xié)調(diào)工作，文件管理及變更行動的跟蹤 變更行動的反饋 變更可能涉及到的部門 ? 公司中各個部門 變更執(zhí)行過程中各部門的職責(zé) 37 提交變更申請 給出變更申請編號 發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門 相關(guān)部門給出各部門的反饋信息 變更申請是否批準(zhǔn) 準(zhǔn)備變更行動列表 行動的落實(shí) 變更的完成 變更全過程的批準(zhǔn) 變更全過程完成的反饋 變更執(zhí)行情況的跟蹤 變更程序的流程 38 將變更申請表提交給變更管理協(xié)調(diào)員 申請者 發(fā)放變更申請編號 變更管理協(xié)調(diào)員 發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門 變更管理協(xié)調(diào)員 將信息反饋給變更管理協(xié)調(diào)員 與變更有關(guān)的部門 給出是否同意的答復(fù) + 列出相關(guān)行動 與變更有關(guān)的部門 提出變更申請 申請者 發(fā)放：獲得批準(zhǔn)的變更申請 +行動列表 變更管理協(xié)調(diào)員