【正文】 (菌落數(shù) /皿 ) 25 24 19 18 … 10 10 5 0 0 報警限度 27 避免為較差的系統(tǒng)設(shè)置過寬的報警限度 防止不能起到報警應(yīng)有的作用 避免為良好的系統(tǒng)設(shè)置過嚴(yán)的報警限度 防止不必要的過早報警 微生物監(jiān)測的報警限度（ Alert Limit） （ 4） 限制條件 : 不得低于行動限度的 10% 不得高于行動限度的 50% 不包括以下情況 : 超標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)、不可計數(shù)數(shù)據(jù)、驗(yàn)證初級階段的數(shù)據(jù) 28 如果檢測方法改變 每兩年，根據(jù)兩年的歷史數(shù)據(jù)更新 必要時，根據(jù)最近一年的數(shù)據(jù)更新 及時報告相關(guān)部門并記錄 微生物監(jiān)測的報警限度（ Alert Limit） （ 5） 文件記錄 : 檢測結(jié)果超出報警限度時 以下情況下，調(diào)整報警限度 繼續(xù) 29 微生物監(jiān)測的不良趨勢 定義： ? 系統(tǒng)或區(qū)域失控 ? 一系列行動限度的超出 ? 有影響產(chǎn)品質(zhì)量的可能 當(dāng)發(fā)生不良趨勢時 : ? 記錄監(jiān)測結(jié)果 ? 填寫偏差報告 ? 立即報告廠長、生產(chǎn)部經(jīng)理、工程部經(jīng)理和 QA經(jīng)理 ? 保持可能受影響的批次處于待驗(yàn)狀態(tài) 30 人員 健康檢查 31 監(jiān)測數(shù)據(jù)回顧 “在每一年的開始 , 進(jìn)行對上一年度的所有監(jiān)測數(shù)據(jù)的回顧 . 年度回顧報告需要 QA經(jīng)理批準(zhǔn)， 并分發(fā)給工廠管理組成員 .” SOP 年度監(jiān)測回顧 32 監(jiān)測結(jié)果年度回顧之圖例 RC S CC D 2 .1 .9501000 050 0 0 0 0 05020560555150020406080100120140160180200 DateResults(CFU/m3)Total countYMa le rt le v e l: 7 5 CFU /m3a c t ion l e v e l: 2 0 0 CFU / m333 產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)是不變的，并且符合注冊標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)滿足所有的法規(guī) 針對藥品相關(guān)正式的方針和法規(guī)，任何藥品生產(chǎn)廠都應(yīng)執(zhí)行與 藥品制造過程有關(guān)的變更管理系統(tǒng)，以保證產(chǎn)品產(chǎn)生的各個環(huán)節(jié)， 所有產(chǎn)品的相關(guān)變更被及時運(yùn)行，批準(zhǔn)，回顧和記錄 ,以確保： 并且，變更管理系統(tǒng)應(yīng)確保產(chǎn)品的性質(zhì)保持不變 。 強(qiáng)迫性穩(wěn)定性研究 S tre s s te sting 通過嚴(yán)格條件下（ 40 176。C, 60%RH ? 5%RH 如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應(yīng)按照那個國家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn) 貯存條件。C, 60%RH ? 5%RH 如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應(yīng)按照那個國家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn)貯存條件 。C ? 2186。 ? 用于在中國 SFDA注冊的，試生產(chǎn)的前 3批（小批量）必須做加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。C, 60%RH ? 5%RH ?如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應(yīng)按照那個國家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn)貯存條件。如： 0, 6, 12, 18, 24月。試驗(yàn)參數(shù)范圍應(yīng)包含適 當(dāng)?shù)奈锢?、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的穩(wěn)定性和其它相關(guān)的質(zhì)量參數(shù)。 相關(guān)法規(guī)（ 1） 54 ? 《 藥品 GMP飛行檢查暫行規(guī)定》 (國食藥監(jiān)安 [20xx]165號 ) ? 《 全國藥品生產(chǎn)專項(xiàng)檢查實(shí)施方案》 (國食藥監(jiān)安 [20xx]299號 ) ? 《 整頓和規(guī)范藥品研制、生產(chǎn)、流通秩序工作方案》 (國食藥監(jiān)辦 [20xx]465號 ) ? 《 整頓和規(guī)范 “ 三品一械 ” 市場秩序?qū)ｍ?xiàng)行動方案》京藥監(jiān)辦〔 20xx〕 28號 加強(qiáng)藥品生產(chǎn)企業(yè)動態(tài)監(jiān)督檢查。 生產(chǎn)商資質(zhì)認(rèn)定程序流程圖 58 出現(xiàn)以下變更須通知拜耳公司 ? 許可證更新 ? 關(guān)鍵物料 ? 生產(chǎn)工藝 ? 生產(chǎn)車間 ? 生產(chǎn)設(shè)備 ? 檢驗(yàn)方法 ? 包裝方式 ? 其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量因素 只有得到拜耳公司書面批準(zhǔn)才能實(shí)施變更！ 生產(chǎn)商的變更管理要求 59 1. 生產(chǎn)商信息概況 2. 生產(chǎn)信息 3. 人員和衛(wèi)生 4. 質(zhì)量保證和控制 5. 投訴的處理 生產(chǎn)商問卷調(diào)查表 包材 1. 生產(chǎn)商信息概況 2. 質(zhì)量保證系統(tǒng) 3. 人員和衛(wèi)生 4. 廠房和設(shè)施 5. 生產(chǎn)和分析設(shè)備 6. 來料控制 7. 生產(chǎn)和中間過程控制 8. 包裝，標(biāo)識 , 儲存和發(fā)貨 9. 成分的質(zhì)量控制 10. 缺陷物料投訴的管理 11. 文件 原輔材料 調(diào)查表附件 : 1. 公司營業(yè)執(zhí)照和產(chǎn)品注冊證 2. 組織結(jié)構(gòu)圖 3. 工廠平面布局圖 4. 生產(chǎn)工藝流程圖 5. 主要生產(chǎn)設(shè)備和 QC檢驗(yàn)設(shè)備清單 6. 該廠所生產(chǎn)的產(chǎn)品明細(xì) 7. 成品檢驗(yàn)報告樣本 8. 與標(biāo)準(zhǔn)方法有差異的分析方法的明細(xì) 60 現(xiàn)場審核 N o t O K OK 存檔 6 周內(nèi)完成書面報告 新 生產(chǎn)商 現(xiàn)有 生產(chǎn)商 調(diào)查表 生產(chǎn)商 審核年度計劃 .. 停止 成立審核組 審核日程 提交給主管 報告復(fù)印件至 QA存檔 原始報告發(fā)放給 生產(chǎn)商 生產(chǎn)商 在 4 周內(nèi)給出反饋 生產(chǎn)商審核程序流程圖 61 1. 國際生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件 : * 批準(zhǔn)的合格生產(chǎn)商 * 六批可比性數(shù)據(jù) * 確認(rèn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報告已批準(zhǔn) * 更新檢驗(yàn)規(guī)程 從合格的生產(chǎn)商報告書進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移 2. 本土生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件 * 批準(zhǔn)為合格生產(chǎn)商已 5年 * 2年無 1批拒收發(fā)生 * 2年無嚴(yán)重投訴 * 6批數(shù)據(jù)可比性 * 確認(rèn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報告已批準(zhǔn) * 更新檢驗(yàn)規(guī)程 3. 其他要求 * 拜耳公司注冊檢測方法與生產(chǎn)商采納的歐洲 /美國 /英國 /日本藥典相同 * 每年至少 1批進(jìn)行理化微生物全檢 * 如果發(fā)現(xiàn)檢測結(jié)果和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在偏差 ,需對數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移進(jìn)行再次評估 * 可進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)商應(yīng)每 2年進(jìn)行回顧 62 ? 協(xié)議通則 ? 協(xié)議內(nèi)容 ? 變更管理 ? 原輔料及包裝材料 ? 制造，制造程序及批生產(chǎn)記錄 ? 質(zhì)量控制及報告 質(zhì)量協(xié)議及采購標(biāo)準(zhǔn)（ 1） ? 活性成分、混合粉、半成品及成品需與生產(chǎn)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，該協(xié)議包括 ? 文件、差異及留樣 ? 貯存及運(yùn)輸條件 ? 委托第三方加工 ? 藥物安全、投訴、藥物副反應(yīng)及執(zhí)行政府規(guī)章 ? 罰則 ? 協(xié)議 ? 附錄 a. 聯(lián)系人及責(zé)任人 b. 協(xié)議中的產(chǎn)品目錄 c. 雙方質(zhì)量責(zé)任 d. 委托第三方加工 63 ? 雙方批準(zhǔn)人日期 ? 物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 生產(chǎn)商名稱及廠址 ? 檢驗(yàn)報告書 ? 包裝材料及包裝規(guī)格 ? 物料的標(biāo)簽 ? 運(yùn)輸?shù)耐斜P要求 ? 最少剩余有效期 ? 變更管理 質(zhì)量協(xié)議及采購標(biāo)準(zhǔn)（ 2） ? 輔料、包裝材料 64 QC的管理系統(tǒng) ? 人員的管理 ? 儀器設(shè)備的管理 ? 文件的管理 ? 試劑的管理 ? 檢測的管理 65 人員的管理 ?人員的資質(zhì) ?工作職責(zé)的描述 ?人員的培訓(xùn) ?人員的安全管理 66 儀器設(shè)備的管理 ? 儀器設(shè)備的采購 ? 以滿足檢測要求為前提 ? 儀器日志的建立（ logbook） ? 儀器的安裝驗(yàn)證及功能測試 ? 方案 ? 報告 ? 儀器的操作方法及人員培訓(xùn) ? 操作方法 SOP ? 儀器校驗(yàn)或性能測試的 SOP ? 人員的培訓(xùn)及記錄 ? 儀器的維護(hù)及記錄 ? 儀器的周期性驗(yàn)證及再驗(yàn)證 67 文件的管理 ? 文件的種類 SOP， 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 技術(shù)注冊文件（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)規(guī)程） 原始記錄及報告 ? 文件的培訓(xùn)及記錄 ? 原始數(shù)據(jù)的管理 實(shí)時填寫 檢查復(fù)核批準(zhǔn) 存檔 超標(biāo)結(jié)果調(diào)查 68 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）的定義 ? 適用于被測產(chǎn)品超出檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)時的以下所有情況：放行實(shí)驗(yàn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)包括常溫穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) ? 適用于對下列物料的定性、定量分析： ? 醫(yī)藥產(chǎn)品（包括生物制劑和醫(yī)療器械） ? 原料和賦形劑 ? 中間體 ? 藥物活性組分 (APIs) ? 初級和次級包裝材料 ? 不包括：與質(zhì)量評估無直接關(guān)系的檢查 ? 有法定方法時，應(yīng)遵循法定方法的相關(guān)規(guī)定 69 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）的相關(guān)定義 ? 實(shí)驗(yàn)值：指單個檢驗(yàn)值，經(jīng)過計算 (如平均 ) 可得到報告值 ? 報告值 :（等同于實(shí)驗(yàn)結(jié)果）是指可以與檢測標(biāo)準(zhǔn)比較的用于最終報告的分析結(jié)果。 ? 一旦發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)，應(yīng)立即向?qū)嶒?yàn)室主管報告 ,由實(shí)驗(yàn)室主管或其指定代理人決定下一步所采取的措施 ? 開始 OoS調(diào)查 …… 71 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）調(diào)查之取樣錯誤調(diào)查 不正常的樣品，包括器皿和標(biāo)簽 ? 是 ? 否 不正常的樣品制備，樣品不均勻 ? 是 ? 否 樣品在實(shí)驗(yàn)室的儲存不正確 ? 是 ? 否 被此錯誤影響的其他批次產(chǎn)品： 備注： 第一個操作者： 第二個操作者： ( 簽名 / 日期 ): ( 簽名 / 日期 ): 72 生產(chǎn)信息 系列號： 如果無關(guān)，以下不填。 Procedures 文件和規(guī)程 Check 雙人復(fù)核及數(shù)據(jù)批準(zhǔn) Reject 拒收 Destroy 銷毀